病原菌致病的元凶—毒素

病原微生物又可稱為病原菌，是指能入侵宿主引起感染的微生物，有細菌、真菌、病毒等。
　　病原菌為什麽會使人生病呢？是因為它們能產生致病物質，造成宿主感染。如果不產生致病物質，就是非病原菌。至於正常菌群，當與宿主處於生態平衡狀態，它們並不引起機體的感染，故屬於非病原菌範疇。但是，在特定條件下，因為菌群失調、宿主免疫功能低下或菌群寄居部位改變造成了生態失調狀態，正常菌群也能引起感染，這樣它們又應看成病原菌。為此，將這些正常菌群稱為條件性病原菌或機會性病原菌，意思是在特殊條件下或遇到合適機會時，它們也可以具有病原菌的特性，造成人類感染性疾病。
　　霍亂弧菌、痢疾杆菌和大腸杆菌能產生分泌到它們細胞外麵的腸毒素引起患者腹瀉；鼠疫杆菌分泌的鼠疫毒素作用於全身血管及淋巴使其出血和壞死；還有些細菌產生不分泌到菌體細胞外的毒素，例如沙門氏菌。當我們不小心弄破了手足而傷口比較深時，或者被鏽鐵釘紮到肉中，必須到醫院去注射預防針，預防由梭狀芽孢杆菌引起的破傷風。梭狀芽孢杆菌也來自土壤，是一種不喜歡氧氣的厭氧菌。它在氧氣較少的深部傷口中繁殖，並產生一種能致人於死地的毒素。還有一種梭狀芽孢杆菌，它們會產生一種已知對人類最厲害的毒素（0.1微克就足以致人死命），它並不在宿主體內繁殖，而是在罐頭裏醃製的魚和肉類中繁殖並產生毒素。不過現代先進有效的食品保藏方法使肉毒中毒症變得很少見了。
　　病原菌的致病物質可分為毒素和侵襲力兩大類。毒素對宿主有毒，能直接破壞機體的結構和功能。侵襲力本身無毒性，但能突破宿主機體的生理防禦屏障，並可在機體內生存下來（醫學上稱為定殖）、繁殖和擴散。如果把毒素當作“元凶”，那侵襲力就是“幫凶”。
　　根據性質、作用和產生菌的不同，病原菌的毒素分為外毒素和內毒素兩種。下麵的表格列出了細菌外毒素和內毒素的主要區別。

區別要點	外毒素	內毒素
產生菌	多數革蘭氏陽性菌，少數革蘭氏陰性菌	全部為革蘭氏陰性菌
存在部位	多數活菌分泌出，少數菌裂解後釋出	細胞壁組分，菌裂解後釋出
化學成份	蛋白質	脂多糖
穩定性	60℃半小時被壞	160℃2-4小時被破壞
毒性作用	強，對組織細胞有選擇性毒害效應，引起特殊臨床表現	較弱，各菌的毒性效應相似，引起發熱、白細胞增多、微循環障礙、休克等
免疫原性	強，刺激宿主產生抗毒素，甲醛液處理後脫毒成類毒素	弱，甲醛液處理不形成類毒素

 

外毒素

產生外毒素的病原菌，主要有破傷風梭菌（Clostridium tetani）、肉毒梭菌（Clostridium botulinum）、產氣莢膜梭菌（Clostridium perfringens）、白喉棒狀杆菌（Corynebacterium diphtheriae）、A群鏈球菌、金黃色葡萄球菌等。痢疾誌賀菌（Shigella dysenteriae）、鼠疫耶氏菌（Yersinia pestis）、霍亂弧菌（Vibrio cholerae）、腸產毒素型大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌等也能產生外毒素。大多數外毒素是產毒菌進行新陳代謝過程中在細胞內合成後分泌到菌體外的，外毒素這一名稱就是這樣得來的。但也有少數外毒素合成後保存在體內，等菌死亡溶潰後才釋放至周圍環境中的，痢疾誌賀菌和腸產毒素型大腸埃希氏菌的外毒素就屬於這種類型。
　　外毒素毒性很強。最強的肉毒毒素1毫克純品能殺死2億隻小鼠，其毒性比化學毒劑氰化鉀還要大1萬倍。不同病原菌產生的外毒素，對機體的組織器官具有選擇性（醫學上稱為親嗜性），引起特殊的病理變化。例如肉毒梭菌產生的肉毒毒素，能阻斷神經末梢釋放的起傳遞信息作用的乙酰膽堿，使眼肌、咽肌等麻痹，引起眼瞼下垂、複視、吞咽困難等，嚴重的可因呼吸肌麻痹不能呼吸而死亡。又如白喉棒狀杆菌產生的白喉毒素，特別喜歡結合在外周神經末梢、心肌等處，使那些容易受感染的細胞中蛋白質的合成受到影響，從而導致外周神經麻痹和心肌炎等。
　　大多數外毒素不耐熱，在60℃的溫度下加熱半小時就可以破壞它們。葡萄球菌腸毒素是例外，若蛋糕等食品被葡萄球菌汙染產生腸毒素後，即使在100℃的高溫下加熱半小時，食後仍能發生食物中毒。
　　外毒素是一類蛋白質，它能刺激宿主免疫係統產生良好的免疫應答反應，形成能中和外毒素毒性的特異性免疫球蛋白，這種球蛋白稱為抗毒素。抗毒素存在於宿主血清中。例如康複後的白喉病人血清中就可以檢測到白喉抗毒素。外毒素性質不穩定，若用0.3%-0.4%的福爾馬林（甲醛）液作用1個月左右，毒性便降至幾乎沒有，但是這種沒有毒性的蛋白質刺激機體發生免疫反應的能力（稱為免疫原性）並未減弱。這種脫去毒性的外毒素稱為類毒素。利用類毒素毒性很弱而免疫原性強的特點，可以做成預防針來進行免疫預防接種，使接種者通過自身的免疫係統產生足量的抗毒素，以預防以後可能入侵的外毒素產生菌的感染。目前用於預防白喉和破傷風的免疫製劑就是它們的類毒素。如果已經患了白喉、破傷風等外毒素產生菌引起疾病的患者，再接種相應的類毒素已來不及了，因為從注射類毒素到產生足量抗毒素約需1個月時間。有鑒於此，於是生物製品研究所等製造免疫藥品的單位將類毒素接種到馬身上，使馬匹產生特異抗毒素，再將這些抗毒素提純精製，製成治療用針劑。用這些抗毒素就能治療那些白喉或破傷風患者。
　　按細菌外毒素對宿主細胞的親嗜性和作用方式不同，可分成神經毒素（破傷風痙攣毒素、肉毒毒素等）、細胞毒素（白喉毒素、葡萄球菌毒性休克綜合征毒素1、A群鏈球菌致熱毒素等）和腸毒素（霍亂弧菌腸毒素、葡萄球菌腸毒素等）三類。
　　多數外毒素的分子結構由A和B兩種亞單位組成。A亞單位是外毒素的活性部分，決定其毒性效應；B亞單位無毒，能與宿主易感細胞表麵的特殊受體結合，介導A亞單位進入細胞，使A亞單位發揮其毒性作用。所以，外毒素必須A、B兩種亞單位同時存在才有毒性。因為單獨的毒性A亞單位，不能自行進入易感細胞。因為B亞單位與易感細胞受體結合後能阻止該受體再與完整外毒素分子結合，現有學者利用這一特點，正在研製外毒素B亞單位疫苗以預防相應的外毒素性疾病。

內毒素

內毒素是革蘭氏陰性菌細胞壁中的一種成分，叫做脂多糖。脂多糖對宿主是有毒性的。內毒素隻有當細菌死亡溶解或用人工方法破壞菌細胞後才釋放出來，所以叫做內毒素。
　　內毒素不是蛋白質，因此非常耐熱。在100℃的高溫下加熱1小時也不會被破壞，隻有在160℃的溫度下加熱2到4個小時，或用強堿、強酸或強氧化劑加溫煮沸30分鍾才能破壞它的生物活性。與外毒素不同之處，還有：內毒素不能被稀甲醛溶液脫去毒性成為類毒素；把內毒素注射到機體內雖可產生一定量的特異免疫產物（稱為抗體），但這種抗體抵消內毒素毒性的作用微弱。
　　內毒素脂多糖分子由菌體特異性多糖、非特異性核心多糖和脂質A三部分構成。脂質A是內毒素的主要毒性組分。不同革蘭氏陰性細菌的脂質A結構基本相似。因此，凡是由革蘭氏陰性菌引起的感染，雖菌種不一，其內毒素導致的毒性效應大致類同。這些毒性反應主要有：
　　發熱反應。人體對細菌內毒素極為敏感。極微量（1-5納克/公斤體重）內毒素就能引起體溫上升，發熱反應持續約4小時後逐漸消退。自然感染時，因革蘭氏陰性菌不斷生長繁殖，同時伴有陸續死亡、釋出內毒素，故發熱反應將持續至體內病原菌完全消滅為止。內毒素引起發熱反應的原因是內毒素作用於體內的巨噬細胞等，使之產生白細胞介素1、6和腫瘤壞死因子α等細胞因子，這些細胞因子作用於宿主下丘腦的體溫調節中樞，促使體溫升高發熱。
　　白細胞反應。細菌內毒素進入宿主體內以後，血流中占白細胞總數60-70%的中性粒細胞數量迅速減少，這是因為細胞發生移動並粘附到組織毛細血管上了。不過1-2小時後，由內毒素誘生的中性細胞釋放因子刺激骨髓釋放其中的中性粒細胞進入血流，使其數量顯著增加，有部分不成熟的中性粒細胞也被釋放出來。革蘭氏陰性菌的傷寒沙門菌是例外，其內毒素使白細胞總數始終是減少狀態，目前還不清楚是什麽原因。由於絕大多數被革蘭氏陰性菌感染的患者血流中白細胞總數都會增加，所以現在醫生在診斷前，為了初步區別是細菌性感染還是病毒性感染，常常要化驗病人的血液，對白細胞進行總數測定和分類計數。被病毒感染的病人，其白細胞總數和中性粒細胞百分比基本在正常值範圍內。
　　內毒素血症與內毒素休克。當病灶或血流中革蘭氏陰性病原菌大量死亡，釋放出來的大量內毒素進入血液時，可發生內毒素血症。大量內毒素作用於機體的巨噬細胞、中性粒細胞、內皮細胞、血小板，以及補體係統和凝血係統等，便會產生白細胞介素1、6、8和腫瘤壞死因子α、組胺、5羥色胺、前列腺素、激肽等生物活性物質。這些物質作用於小血管造成功能紊亂而導致微循環障礙，臨床表現為微循環衰竭、低血壓、缺氧、酸中毒等，於是導致病人休克，這種病理反應叫做內毒素休克。
　　關於內毒素休克，過去曾有過慘痛的教訓。20世紀40年代青毒素剛問世的時候，醫生發現青黴素對腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦膜炎療效非常顯著。因此，凡發現這類病人，一律優選青黴素進行治療；且按照一般規律，用藥劑量隨病情嚴重程度而遞增。結果發生了意外，用大劑量青黴素治療重症腦膜炎患者時，不少發生了內毒素休克而死亡。後來經過研究分析，發現了其中的原委。病情嚴重的患者，體內存在的病原菌數量多，醫生采用大劑量“轟炸”，意欲“一舉殲敵”。快速、徹底殺滅病原體，這種戰略無可非議，但有些醫生忽略了另一方麵，即流行性腦膜炎的病原菌是屬革蘭氏陰性菌的腦膜炎奈瑟菌，其致病物質是內毒素，而內毒素是要在病菌死亡後再放出的。如今用大劑量青黴素一下子將全部病菌殺死，也就是使大量內毒素一次放出，促成了內毒素休克，加速了患者的死亡。隨著醫學的進步，現在醫生遇到這類病人，一方麵仍然要用大劑量的有效抗菌藥物去對付，同時要加用激素類藥物，以保護對內毒素敏感的細胞不對內毒素誘生的細胞因子發生反應，從而度過“休克”難關。猶如外科手術時，采用麻醉藥使病人喪失痛覺一樣。