細菌耐藥性變化（上）

 

 

　　英國健康保護署感染中心 David Martin Livermore

 

 

    抗菌藥物的作用靶位隨時間而變化,其結果是耐藥性增加。使用一種抗菌藥物治療某一細菌感染,會對其他細菌、腸道菌群及其他抗菌藥物造成附加損害,影響各種抗菌藥物將來用藥時的臨床療效。

 

    當前細菌對抗菌藥物的耐藥趨勢

 

    革蘭陰性(G-)菌的耐藥問題必須受到關注。G-菌是當前醫院獲得性感染的重要病原體。英國1991年和2001年的2項監測報告表明,在住院患者的分離菌中,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)大量增加,G-菌占所有感染的大約50%,其中腸杆菌科(包括大腸杆菌、克雷伯菌屬、腸杆菌屬、枸櫞酸菌屬)具有重要地位。

 

    現在回顧一下腸杆菌科的耐藥變化史。具有抗G-菌活性的青黴素類藥物最早在1963年推向市場。臨床上很快出現由質粒介導的TEM/SHV β-內酰胺酶耐青黴素菌。這種質粒可發生傳播。20世紀60、70年代發生了編碼氨基糖苷類和耐甲氧苄啶的質粒傳播,導致針對G-菌的青黴素類、氨基糖苷類和磺胺類被耐藥。這種情況促進了喹諾酮類和頭孢菌素類的開發。此後這兩類藥物在全球廣泛應用(過去10多年,這兩類藥物占抗菌藥物總銷量50%以上)。現在我們正處在麵臨這些藥物帶來生態學不良後果的時代。

 

    氟喹諾酮類和頭孢菌素類抗菌素對耐藥趨勢形成的影響

 

    最早的喹諾酮類隻能用於泌尿係感染,但隨著對這類藥物結構的改造,抗菌活性不斷加強。原來認為氟喹諾酮類幾乎不會被腸杆菌科耐藥,但事實上,氟喹諾酮類不僅介導對其本身的耐藥,而且介導對其他抗菌藥物的耐藥,對氟喹諾酮類的耐藥意味著多重耐藥。

 

    英國的一項監測研究顯示(圖1),根據血液和腦脊液分離菌的結果,自20世紀90年代開始,大腸杆菌、克雷伯杆菌和腸杆菌屬對環丙沙星的耐藥率不斷上升。2005年全球SMART中心的監測結果表明,亞太地區包括中國大腸杆菌對喹諾酮類的耐藥率已高達35%以上,克雷伯杆菌的耐藥率高達18%。大腸杆菌感染多來源於社區,而克雷伯杆菌感染多見於醫院內。

 

    20世紀80年代頭孢菌素的結構改造(第3代頭孢菌素),使針對G-菌的治療獲得了突破。但頭孢菌素的廣泛使用也篩選出了耐藥性。這種耐藥性包括隨著第3代頭孢菌素的使用而出現的高產AmpC β內酰胺酶和超廣譜β內酰胺酶(ESBL)。從2003年開始,社區感染病人中已越來越多發現由產ESBL菌引起的感染。一項有關腹腔感染的G-菌耐藥性監測SMART研究顯示,社區獲得性感染的大腸杆菌ESBL陽性率在亞太地區已達到10%,克雷伯杆菌的ESBL陽性率也達到13%;而中國中心的社區獲得性感染的ESBL陽性率更高,而且逐年上升,主要為CTX-M型,尤其是CTX-M-14型。

 

    以色列的一項研究顯示(表1),院外感染ESBL菌的危險因素是:使用第3代頭孢菌素(比值比為15.6)、使用第2代頭孢菌素(比值比為10.1)、最近3個月住過醫院(8.95)、使用喹諾酮(4.1)、使用青黴素(4.0)、最近3個月使用過抗生素(3.23)、年齡>60歲(2.65)和糖尿病(2.57)。Paterson的一項研究表明,對於已經產生ESBL的細菌,即使體外藥敏試驗敏感,也不能使用頭孢菌素類藥物。

 

    所有抗生素都會選擇產生耐藥,從而影響目標病原體和腸道菌群。Bradley的一項研究顯示,通過改變處方(即停用頭孢菌素類,換用青黴素類)可以消除耐萬古黴素腸球菌感染。無論我們喜歡與否,日益增長的ESBL和喹諾酮耐藥性推動了碳青黴烯類抗生素的使用。接下來的問題是:這類藥物對耐藥生態學將會產生什麽影響呢?