作為10月20日—23日召開的北京生物技術和新醫藥產業促進中心承辦的“第十九屆北京國際生物醫藥產業發展論壇”的一個分會場，“第一屆信息菌素類藥物研究與應用研討會”吸引了來自世界各地研究如何應對抗生素耐藥難題的頂尖科學家、產業家的積極參與。
編者按 2014年7月13日，為了應對日益嚴重的細菌耐藥問題，在美國緬因州召開了第15屆戈登專題研討會(GRC, Drug Resistance)。會上，來自四川大學的丘小慶教授因其在發明新型抗生素——信息菌素方麵的卓越成果，獲得了抗生素耐藥研究領域的世界頂級科學家們的關注。會議主席Dr. Blower認為丘小慶教授的研究“不可思議”； 會議發起人之一，長期從事並一直大力推動細菌素理論和應用研究的Dr. Riley 認為，丘小慶教授“信息菌素”的研究成果將引領世界製藥業的一次新的浪潮。
出席本次戈登會議，研究耐藥問
題的70餘位世界頂級科學家們共同認為，人類在醫學和農業領域大量使用抗生素70餘年後，被抗生素攻擊的細菌、真菌、病毒、寄生蟲等逐步產生了日趨嚴重的耐藥問題， 抗耐藥微生物正在成為傳統抗生素產業的死敵。如果傳統抗生素因為微生物耐藥而失去效用，這將嚴重威脅到未來人類的健康命運。如何破解這一困境是全球科學家的研發重點，也將決定著未來醫藥產業發展的重點和方向。然而，自上世紀60年代以來人類一直在尋找和開發新型抗生素，可惜卻鮮有成效。
誰將來執未來抗生素產業的“牛耳”？誰將打破抗耐藥菌藥物開發所麵臨的重重障礙？丘小慶教授和他所創造的信息菌素，作為一種新型抗生素，正在為我們揭開這一“普羅米修斯之火”的神秘麵紗。
抗菌素麵臨窮途末路
眾所周知，在1928年亞曆山大·弗萊明發現青黴菌的基礎上，霍華德·弗洛萊等於上個世紀40年代成功合成青黴素，人類開始大規模篩選和使用抗生素已近70年，對抗生素敏感的菌株基本已被抗生素消除，剩下的幾乎全是對抗生素耐藥的菌株，即所謂的“超級細菌”或稱為“耐抗生素細菌”。“超級細菌”已經成為嚴重威脅人類生命安全的殺手。
“現有的抗生素自問世70餘年來拯救了無數生命，有效地延長了人類的平均壽命。然而，由於抗生素多是真菌和放線菌的次生代謝產物，殺菌方式多係抑製或阻斷細菌的某種生化代謝途徑中的一步，細菌很容易經過基因突變的方式來改變被抗生素阻斷的代謝步驟，從而使抗生素失效，甚至幹脆用酶將抗生素失活。”丘小慶教授告訴科技日報記者，“我們最迫在眉睫的任務，就是趕快尋找抗菌機製和作用與現用抗生素完全不同的新型抗生物質。”
目前，新藥研發的速度遠遠慢於細菌耐藥產生的速度，該以什麽樣的新思路完成對弗洛萊技術路線的創新，是醫藥研究領域及產業最糾結的課題。而具有臨床經驗的丘小慶教授做事嚴謹、思維縝密，喜歡在醫學基礎研究和臨床應用之間尋找一條最佳的解決路徑。
丘小慶，1982年北京協和醫科大學內科碩士，在協和醫院神經科工作5年，1989年赴美深造，重點從事分子生物學、膜生物學及跨膜蛋白結構與功能研究，現任四川大學教授，信息菌素靶向藥物北京工程研究中心首席科學家。
1991年，在美國Albert Einstein醫學院生理及生物物理係讀博士後的丘小慶敏銳的意識到，在細菌的細胞膜上直接形成離子通道而致細菌死亡是最有前途的抗菌素開發方向之一。
1978年Finkelstein等發現E1族大腸菌素可以在靶細菌的胞膜上形成致死性的離子通道，這是與現用抗生素完全不同的一種物理殺菌機製。丘小慶教授介紹說，“在1991—1996年期間，我就在Finkelstein實驗室做研究，一直在思考如何把這個物理殺菌機製變成一種可以在臨床上使用的殺菌手段。”
1991—1996年，丘小慶教授和Finkelstein等通過研究，揭示出大腸菌素Ia在人工脂質雙分子膜上形成的離子通道開放和關閉時的跨膜立體結構，為在分子水平上設計和製備新型的抗菌素奠定了理論基礎。
之後20餘年，經過不懈努力，丘小慶教授成功改變了大腸菌素的固有靶向性， 設計出了一係列可對抗革蘭氏陽性和陰性耐藥菌的新型抗生物質——信息菌素，其研究成果分別發表在2003、2007《自然·生物技術》雜誌，並在2012年12月和2013年1月分別被《自然·生物技術》《自然·藥物發現評論》以“來自於自然工具箱的下一代工程化抗生素”為標題加以報道。
從事抗瘧疾研究的華盛頓大學化學係主任，下一屆“藥物耐受”戈登研討會議主席Dr. Pathod 對此評價說，丘小慶教授的想象將把抗生素世界引領到一個人類從未進入過的領域。
信息菌素開啟抗生素藥物全新旅程
信息菌素，就是丘小慶教授改造大腸菌素而設計和構建的一種新型抗生素。遵循現代工業的“模塊化生產”原則，丘小慶教授的設計理論可以通過“模塊拚裝”的方式來構建藥物：將大腸菌素 Ia與人工設計的具有靶向識別的抗體模擬物拚裝在一起，構建出一類新藥先導物。
“大家都知道新型藥物的一個重要功能，是必須具有靶向性”，丘小慶教授認為，自然界就是一個現成的靶向識別成品庫——免疫係統產生的抗體。各類抗體的基本結構一致，但識別抗原的可變區域卻不一樣，這個不一樣使得每個抗體的靶向性不一樣。他笑著說，“我隻打算利用抗體多 變的靶向性，而抗體其它的功能我卻不需要。”
“大腸菌素能否開發成一種新型抗生素，最關鍵的就是要設法拓展大腸菌素的抗菌譜。也就是說，給野生型大腸菌素連接一個新的識別物，讓它帶著大腸菌素去識別和攻擊病原菌。”丘小慶教授說。
研究證明，這一新型抗生素的全新殺菌機製，與現用抗生素靠抑製或阻斷細菌生化代謝途徑中的某一步中間反應，達到抑菌或殺菌的生化過程完全不同，這種殺菌機製是一個物理過程，在細菌的細胞膜上形成一個致死性離子通道，讓細菌內容物泄露、能量耗竭、從而造成細菌死亡。凡是具有脂質雙分子生物膜的微生物都逃避不了這種殺傷。
丘小慶教授對自己的研究成果具有的使用價值充滿自信，他說，“到目前為止，我們已經完成了治療奶牛乳房炎藥物的所有臨床實驗，正在準備材料申報一類新獸藥證書，已經完成了針對防治藍藻水華的室內和野外試驗，該產品可以立即產業化；已經完成了針對多種耐藥菌以及多重耐藥結核杆菌、耐藥真菌的體內外試驗，實驗結果證實信息菌素對這些‘超級細菌和真菌’的殺傷效力超過傳統抗生素3至4個數量級”。
“而最為重要的成果是構建出了一個耗時僅僅為1—6個月，全世界目前最快的藥物設計—構建平台。”丘小慶教授強調。
在新型抗生素研究領域具有相當知名度的Dr. Riley 以及戈登會議的科學家們對丘小慶教授的研究非常欣賞，認為這項研究可謂是諾貝爾獎級的研究，原因
有四。其一，信息菌素解決了傳統抗生素無法破解的細菌耐藥、腸道、環境菌群失調和毒副作用等問題；其二，提出和證明了信息菌素具有重大生理學和免疫學價值——無免疫原性；其三，建立全新的從“對症給藥”到“對源給藥”的個性化治療藥物開發和臨床治療模式；其四，信息菌素的設計理念和製備方式可以成就新的靶向生物醫藥產業。
2010年3月，德國Springer出版社出版的《抗體工程標準工作手冊》中特邀作為北京亦科信息菌素研究院有限公司技術總監的丘小慶教授撰寫了“CDR-FR多肽模擬物”的章節，係統地公布了“丘氏”抗體模擬物設計思想和工作步驟。
醫藥產業變革在即
信息菌素平台的建立，在理論、靶向性、藥效、成藥性、工藝等方麵取得了前所未有的突破。一直支持丘小慶教授完成這一科研成果產業化的北京科潤維德生物技術有限公司董事長、信息菌素靶向藥物北京工程研究中心主任李榮旗告訴科技日報記者，信息菌素類藥的研發可以利用模塊方式進行設計和構建，大大縮短了新藥篩選的時間，目前通常篩選一個新藥的時間為5年，而信息菌素為1—6個月，兩者相比至少效率提高了10—60倍，意味著篩選成本降低10—60倍，簡單計算可以從5—10億美元下降到100—1000萬美元左右，這是目前全球獨一無二的快速靶向藥物設計、構建平台。
信息菌素具有殺菌的高效性和安
全性，特別是對耐藥菌效果更突出。藥效研究證明，信息菌素的抗菌效力比現用抗生素的抗菌效力高出幾百倍到數萬倍。更為突出的特點是經過長期觀察和嚴謹的科學實驗證明該類藥物無免疫原性。具有良好的生物安全、環境安全和食品安全性，產品生產成本相對低廉。
信息菌素產品可在人用醫藥、獸用醫藥、生物農藥和環境淨化工程四個大領域應用。目前，已經構建出23種信息菌素備選藥物，可以分別攻擊細菌（包括結核杆菌）、真菌、包膜病毒（如艾滋病毒、埃博拉病毒）、腫瘤等靶向目標。
目前，丘小慶教授以及團隊承擔的國家重大新藥創製專項、863以及北京市重大課題8項都在進行中，其中，863項目“治療奶牛乳房炎的一類新獸藥”已經完成所有試驗，正在整理材料準備上報農業部審批；國家重大專項對抗人結核病信息菌素藥物及對抗細菌感染的廣譜信息菌素藥物；北京市應急藥物治療埃博拉病毒藥物和寵物藥，已經分別處於即將完成臨床前研究到申請臨床批文階段。治理藍藻水華汙染的信息菌素淨化劑已經進入產業化階段。
數據顯示，信息菌素藥物研究已經獲得52項授權發明專利，其中中國專利14項、美國專利11項、其他國家專利27項。還有120餘項發明專利正在80餘個國家和地區進行實質性審查。
已經構建出23種備選的信息菌素物，可分別用於生物醫藥、化妝品；生物獸藥和寵物藥；生物農藥和環境工程四大產業領域並已經開發出可以分別攻擊細菌、真菌、包膜病毒、腫瘤等多種信息菌素。
2015年4月20日，北京市知識產權局為丘小慶教授的發明建立的全國首個新型抗生素專利池正式成立並運行。2015年5月，北京經濟技術開發區專門為此成立了北京亦科信息菌素研究院有限公司，主要圍繞著丘小慶教授自主發明、世界首創的新一代高效、靶向抗生素——信息菌素藥物的深度研究和開發。
李榮旗強調，信息菌素類藥物發明具有“無限性”、專利產生的“快速性”以及唯一性，將為生物醫藥產業帶來新的發展機遇和空間。目前，他們已建立了千升發酵罐生產線的生產工藝和標準。
“希望信息菌素能夠造福於人類”
在北京海澱區蘇家坨鎮的一塊綠色生態園裏，丘小慶教授的實驗室就深埋在數百畝野雞和野兔出沒的綠樹叢中。從上個世紀90年代開始基礎研究到今天信息菌素技術、產品即將破繭而出，丘小慶教授對於實驗結果和臨床對照依然非常關注，並始終以忘我的精神狀態投入技術研發中。
“這裏具有從事科研的最佳環境，清新、寧靜的自然氣息讓人能夠心無旁騖地思考和工作”，丘小慶教授坦言。正如老子所言“大道無痕”，他的研究發現也是取之於自然，用之於自然。以自然界經過億年生存競爭培育而成的細菌素和抗體為原型，遵循現代工業的“模塊化組裝”理念，拚裝出具有不同靶向性的各類信息菌素，將成就一代與過去理念、結構、功能完全不同的抗生素藥物。
“科學研究之路從來就充滿冒險和荊棘，寂寞、孤獨甚至遭人質疑和嘲諷，但與親身經曆自己的理論和設想被自然所證實的那份快樂相比，都是微不足道的。從理論到實踐再到產業化，創新和發展還有許多事情要做，希望信息菌素能夠在不遠的將來造福於人類，我對此充滿信心。”丘小慶如是說。
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