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新聞資訊

微生物所在kinamycin的生物合成研究方麵取得進展


錄入時間:2015-7-8 8:28:51
   
   Kinamycin類抗生素,包括kinamycin、fluostatin和lomaiviticin,具有顯著的抑菌以及抗腫瘤活性。從結構上看這類化合物包括三個典型特征:高度氧化的A環、苯並芴的B環,以及B環的重氮基團取代。據報道這三個官能團都與其藥物活性有關,但合成機製未知。
  中國科學院微生物研究所楊克遷課題組首先闡明了kinamycin的B環縮環機製。體內的遺傳學實驗使研究人員分離到香豆素類和三聚化的苯並芴類化合物,有力地證明了B環氧化開環後醛酸中間體的存在,並且促使研究人員首次提出縮環過程經曆苯並芴中間體。體外酶學實驗確認了氧化酶AlpJ與AlpK連續反應催化蒽醌向苯並芴酮結構轉化。另外生物信息學分析發現氧化酶AlpJ與AlpK的同源蛋白編碼基因在lomaiviticin和fluostatin基因簇內也保守排布,進而得出推論,它們負責相應化合物的B環縮環反應。
  同類抗生素fluostatin和lomaiviticin的A環在結構上與kinamycin差異顯著,該研究大膽假設它們經曆相似的變形過程。通過體內遺傳學實驗,首次擴展了合成kinamycin的生物合成基因簇並且選擇了能起到承上啟下作用的環氧化物作為生物合成機理研究的突破點。進一步通過體內遺傳學實驗和體外酶學實驗證明了環氧化物水解酶Alp1U的功能,對應lomaiviticin合成基因簇內的Lom6也確認為環氧化物水解酶。該研究直接說明了在lomaiviticin中也存在環氧化物中間體以及相應的環氧化物酶和水解後的四羥基中間體,進而推導出lomaiviticin的A環變形新機製。這對於闡明lomaiviticin二聚化的合成機理有指導意義。
  上述研究結果分別發表在Chemical Communications 和Nature Communications 上。楊克遷課題組的博士研究生王斌和微生物所任晉瑋為第一篇文章的並列第一作者。博士研究生王斌和郭芳為第二篇文章的並列第一作者。研究員楊克遷和副研究員範克強為通信作者。研究得到了國家自然科學基金項目和“973”項目的資助。同時該研究還得到了法國洛林大學的Bertrand Aigle,微生物所李莉媛以及任晉瑋、艾國民和王文昭等的大力幫助。

 

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