中國科學院微生物研究所劉翠華研究團隊致力於研究結核分枝杆菌等重要病原菌與宿主相互作用的分子機製，繼2015年3月初以封麵故事在免疫學雜誌Nature Immunology 上發表有關“結核分枝杆菌分泌的效應蛋白PtpA利用泛素分子抑製宿主固有免疫的新機製”這一重要研究結果後 （Nature Immunology, 2015, 16：237-245.），該團隊針對結核分枝杆菌效應蛋白Mce3E調控宿主固有免疫方麵的研究又獲新進展，The Journal of Immunology 於近日在線發表了相關研究結果。該研究揭示了結核分枝杆菌的Mce3E蛋白以一種獨特的“空間調控”模式在巨噬細胞中抑製固有免疫信號通路的新機製。
近年來，不斷湧現和擴散的耐藥結核病例給全球人口健康、經濟發展和社會穩定帶來了極大影響。由於目前可有效治療耐藥結核病的藥物種類非常有限，迫切需要探尋新的抗結核藥靶。結核病的病原菌結核分枝杆菌 (M. tuberculosis, Mtb) 作為一種典型的胞內菌可逃逸機體免疫係統的監視和清除而得以在宿主巨噬細胞中長期存活，但其確切的分子機製尚未完全明確。
很多病原菌可通過分泌效應蛋白幹擾或調控宿主中某些關鍵蛋白分子的修飾（如泛素化和磷酸化等），進而有效地幹擾宿主細胞的功能，並最終促進病原菌在宿主細胞中的存活。目前有關Mtb分泌的效應蛋白調控宿主細胞功能的研究僅涉及該領域的冰山一角，還有許多問題尚待解答。例如，Mtb分泌的效應蛋白可調控宿主細胞的何種功能？它們涉及哪些關鍵信號通路及宿主互作蛋白分子？它們與宿主蛋白分子互作的生化機製如何？針對這一係列問題的深入研究無疑將有助於更好地理解結核病的發病機製並為其防治奠定理論基礎。
Mtb基因組中共有四個mce（mammalian cell entry）操縱子（mce1-4），其編碼的蛋白組成一大類Mce家族。由於Mce家族蛋白可特異性地結合小分子化合物，並且它們在人基因組中無同源基因，因而是一種理想的潛在藥靶。以往研究提示mce3操縱子可能在結核分枝杆菌的致病過程中起重要作用，但該操縱子編碼的單個蛋白分子的確切功能尚不清楚。在研究員劉翠華的指導下，該課題組的碩士研究生李傑等綜合應用分子微生物學、生物化學與分子生物學、細胞生物學和免疫學等方法和技術研究結核分枝杆菌Mce3E對宿主固有免疫的調控作用及機製。揭示了結核分枝杆菌mce3操縱子編碼的Mce3E蛋白可通過抑製細胞外信號調節激酶Erk1/2的磷酸化及相關的固有免疫信號通路，進而促進分枝杆菌在巨噬細胞內的存活。在感染過程中，Mce3E可被分泌至巨噬細胞中。一方麵，Mce3E可通過其DEF模序（一種特異性結合Erk1/2等MAPK分子的模序）與MEK1競爭性地結合Erk1/2分子，從而抑製MEK1對Erk1/2的的磷酸化作用；而另一方麵，Mce3E還特異性地定位在宿主細胞的內質網，並通過結合磷酸化的Erk1/2分子（p-Erk1/2）而將其滯留在內質網而抑製其入核，從而加強對Erk1/2信號通路的抑製作用（請見附圖）。這些新的研究成果有助於進一步闡明結核分枝杆菌潛伏感染及致病的分子機製，同時還為基於Mce3E-Erk1/2互作界麵的抗結核藥物設計提供了新靶點。
劉翠華課題組的碩士研究生李傑為該文章的第一作者，劉翠華為該文的通訊作者。該研究得到了國家科技部“973”計劃、國家自然科學基金項目、國家“十二五”傳染病重大專項和中科院重點部署項目的資助，在中國科學院微生物研究所完成。
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