近日，國際著名雜誌Nature Reviews Microbiology在線刊登了一篇關於細菌耐藥性的評論文章“Antimicrobials: Promoting tolerance。”，遺傳易感性細菌中的抗生素耐受性對於傳染性疾病的治療提出了一個大問題，並給出了耐藥菌株的一個來源。
當細菌急需營養時，就像在一次感染的環境中經常發生的那樣，它們會停止生長，並耐受幾乎所有可能出現的抗生素。人們曾經設想，這是由於在非生長細胞中的抗生素靶點的休止狀態。然而由營養饑餓導致的生長抑製與一係列生理變化有關。Nguyen等人力圖調查這些挨餓導致的變化中的一個——應急反應——在抗生素耐受性中的潛在作用。應急反應在信號素鳥苷五磷酸鹽和鳥苷四磷酸((p)ppGpp)的生產過程中被激活，它們由relA和spoT基因產物所合成，並能夠調節一係列基因的表達。作者發現，綠膿杆菌的一個菌株中的relA和spoT的破壞消除了作為對饑餓的響應的(p)ppGpp的生產，與野生型細胞相比，這與氧氟沙星耐受性水平的戲劇性減少相對應，盡管實際上這兩種菌株的生長都受到抑製。類似的耐受性減少還被發現於具有不同作用機製的4種其他的抗生素中，表明是應急反應而不是生長抑製在抗生素耐受性中扮演了一個角色。此外，應急反應的失活在實驗傳染病中改進了結果，並消除了抗生素抵抗克隆的出現。
最近的研究表明，由羥基自由基（OH.）的產生而導致的氧化壓力作為一種共同的機製使得抗生素作用導致細菌細胞死亡。相應地，由於前體氧化劑4-羥基-2-alkylquinolones（HAQs）產量的增加，Nguyen等人在relA spoT突變菌株中觀察到高水平的OH.。有趣的是，野生型細胞中增加的HAQ水平對於抗生素易感性隻有很小的影響，導致作者開始調查是否relA spoT菌株也有受損的抗氧化防禦係統。他們發現，除了增加的HAQ水平，relA spoT還具有減少的過氧化氫酶以及超氧化物歧化酶水平，意味著由於更大的OH.水平以及受損的抗氧化防禦係統，應急反應的破壞導致抗生素耐受性的降低。
通過產生一氧化氮（NO）——起到了一種信號分子或氣體遞質的作用，細菌也能夠保護自身對抗由抗生素調節的氧化壓力。硫化氫已知在哺乳動物係統中起到了氣體遞質的作用，盡管在細菌中，硫化氫產物被認為僅僅是一種硫新陳代謝的副產品。有趣的是，合成硫化氫的哺乳動物酶的直係同源在大多數細菌基因組中也能夠被找到，導致Shatalin等人開始研究可能的生理機能。他們在4種臨床相關並且進化遙遠的細菌病原體中使硫化氫合成基因失活，並利用表型微陣列來分析由此產生的菌株。這些菌株在生長上表現出來很少甚至沒有影響，但是對抗生素導致的氧化壓力卻更為敏感。此外，NO水平的增加在這些突變體中被發現，反之硫化氫水平的增加則在NO生物合成突變體中被發現，這表明內生的硫化氫和NO通過擔當抗氧化劑的作用而協同賦予了耐藥性。
總體而言，這些論文提供了相關機製的重要視點，即通過調控產生的氧化效應，細菌能夠耐受抗生素。這項工作還提供了新的潛在治療途徑，即通過可能的增加效力以及延長我們正在減少的抗生素兵器庫的保質期。
（來源：生物穀）
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