製藥企業的標準操作規程(SOP)或簡稱為標準操作程序，是製藥企業文件係統的主要組成部分。
製定SOP的步驟
製藥企業一定要根據本企業藥品生產的實際，圍繞GMP的要求：
1、製定編製SOP的大綱;
2、確定具體的SOP題目;
3、組織、動員、培訓人員動手編寫。
編寫SOP的基本要求
編寫時一定要做到：
1、全麵、無漏項、不重複;
2、科學、實用;
3、文字精練、語言簡明;
4、可操作性強。
SOP屬於標準類文件，每一個標準文件應有統一的格式文頭。文頭內容包括：企業名稱、文件名稱、文件編號、製(修)定日期、審核日期、批準日期、執行日期、頒發部門、分發部門等。
文件分類
一、通用技術方麵的SOP
二、生產部門的SOP
三、質量保證的SOP
四、質量控製的SOP
五、物料處理的SOP
六、工程部的SOP
七、行政管理的SOP
一、通用技術方麵的SOP
1、生產操作的通用規則;
2、技術部門的培訓計劃或培訓大綱;
3、技術文件的製定和處理;
4、工廠垃圾的處理;
5、衛生間的清潔規程;
6、生產操作人員、個人清潔衛生管理程序;
7、GMP管理的組織檢查和部門自檢;
8、人員培訓規程;
9、容器的使用規程;
10、生產區牆壁和地麵的保養維護管理規程;
11、職工體檢規劃;
12、計量管理製度和實施辦法;
13、用戶意見處理規程;
14、退貨處理規程(緊急退貨處理程);
15、原料和包裝材料供應廠家選擇與質量審計規程;
16、潔具清潔衛生規程;
17、地漏清潔規程;
18、洗衣房工作規程;
19、消毒劑和清洗劑使用規程;
20、異常情況處理;
21、成品藥的庫存和發貨;
22、退回成品藥的處理;等等。
二、生產部的SOP
1、無菌區的出入規程;
2、人員進入生產區的管理規程;
3、物料進入生產區的管理過程;
4、所有容器的處理;
5、包糖衣的操作規程;
6、標準包裝線的操作規程;
7、高壓滅菌器的操作規程;
8、滅菌物的鑒定和儲存時限;
9、標簽的清點和監督;
10、無菌器消毒程序;
11、製粒間的清洗規程;
12、無菌區的環境和人員的清潔規程;
13、成品、半成品取樣標準操作規程;
14、粉碎機生產操作規程;
15、配製指令的發布審核與領發料標準操作程序;等等。
三、質量保證的SOP
1、質保部職責;
2、取樣和中間控製;
3、蒸餾水和注射水的取樣;
4、現場巡視檢查的通用規則;
5、標簽和說明書的檢驗;
6、消費者投訴的處理規則;
7、各生產線的檢查、監督規則;
8、各生產操作的檢查、監督規則;
9、原材料、包裝材料在庫管理程序;
10、產品的包裝規格;
11、各種劑型包裝生產線的監督管理規程;等等。
四、質量控製的SOP
1、質量控製通用規則;
2、標準溶液配製的通用規則;
3、質量控製無菌區的操作規程;
4、實驗室安全規則;
5、實驗動物的護理、使用和處理規程;
6、原料、中間體和成品的處理程序;
7、對批量生產中某批失敗的調查和分析;
8、儀器和設備的標準的檢查;
9、高壓滅菌器的操作規程;
10、生產操作間的消毒操作規程;
11、培養基配製的操作規程;
12、有毒化學品使用、儲存和處理的規則;
13、質檢室的清潔和衛生規則;
14、化驗室的管理程序;
15、留樣觀察的管理程序;
16、標準品、標準溶液、菌種試劑、試液的管理程序;
17、各種劑型質量監控的標準操作規程;
18、原材料檢驗程序;
19、中間體檢驗程序;
20、成品檢驗程序;等等。
五、物料處理的SOP
1、中間體和成品的控製;
2、倉庫中原材料和包裝材料的處理規則;
3、成品的儲存和發放的規則;
4、易燃、易爆品儲存的規定;
5、原輔料取樣標準操作程序;
6、半成品、成品取樣標準操作程序;
7、原材料取樣標準操作程序;
8、原材料出入庫管理程序;
9、原材料驗收、化驗規程;
10、原材料發放、記帳規則;
11、包裝材料驗收、檢驗、入庫程序;
12、包裝材料發放、記帳規則;
13、標簽驗收、入庫、記帳程序;
14、標簽發放、記帳規則;
15、成品驗收、入庫、記帳規則;
16、成品銷售規則; 等等。
六、工程部的SOP
1、測量儀器和裝置的控製規程;
2、空調係統的操作規程;
3、空氣壓縮機的操作規程;
4、鍋爐的操作規程;
5、高效過濾器控製和維修的操作規程;
6、高效過濾器檢漏或性能檢查的規則;
7、水處理器安裝的操作規程;
8、設備維修操作規程和記錄;
9、無菌區控製的測試規程;
10、濕粒混合機的維修和清洗規則;
11、混合整粒器的維修和清洗規則;
12、V-混合器的維修和清洗規則;
13、包衣機的維修和清洗規則;
14、洗瓶機和幹燥機的維修和清洗規則;
15、滅菌道的維修和清洗規程;
16、標準自動聯合貼簽器的維修和清洗規則;
17、標準傳送器的維修規則;
18、無菌區過濾係統的維修規則;
19、粉碎機清洗和維修保養標準操作程序;
20、計量儀器的管理程序;
21、潔淨區生產操作間清潔標準操作規程;
22、非潔淨區房間清潔標準操作規程;
23、容器清潔標準操作規程;
24、工作服的更換、清洗、保管、使用的管理規程;等等。
七、行政管理的SOP
1、各種規則的製定和實施;
2、技術文件全部或局部變動的規則;
3、產品質量檔案的管理程序;
4、生產、檢驗等各種記錄的管理程序;
5、定期走訪用戶的管理程序;
6、產品退貨的管理程序;
7、銷售記錄的管理程序;
8、用戶意見和不良反應報告的管理程序;
9、技術人員的管理規則;等等。
實例-口服固體製劑生產主要的SOP
1、進出潔淨區人員更衣程序及衛生管理操作規程;
2、進出一般生產區人員更衣程序及衛生管理操作規程;
3、工作服、鞋清洗、更換管理操作規程;
4、狀態標誌的管理操作規程;
5、批號係統編製與管理操作規程;
6、物料平衡管理操作規程;
7、異常情況處理規程;
8、不合格品管理與處理規程;
9、中間控製操作規程;
10、記錄填寫規範管理規程;
11、清潔工具的清潔與管理規程;
12、容器及設備的清潔與管理規程;
13、清潔劑、消毒劑的配製與使用規程;
14、地漏的清潔消毒規程;
15、進風、回風裝置清潔與管理規程;
16、潔淨區的清潔衛生與使用規程;
17、清場管理規程;
18、成品零頭管理規程;
19、工段間原輔料、半成品、成品的交接、儲存與發放規程;
20、廢標簽管理與銷毀規程;
21、生產區、倉庫的廢棄物處理規程;
22、原輔料外包裝的清潔、拆除操作規程;
23、原輔料粉碎的操作規程;
24、篩粉的操作規程;
25、配料的操作規程;
26、混合製粒的操作規程;
27、沸騰幹燥的操作規程;
28、烘箱幹燥的操作規程;
29、整粒的操作規程;
30、顆粒總混的操作規程;
31、澱粉漿配製的操作規程;
32、HPMC液配製的操作規程;
33、壓片的操作規程;
34、膠囊充填的操作規程;
35、包衣的操作規程;
36、薄膜包衣的操作規程;
37、糖漿配製的操作規程;
38、明膠糖漿配製的操作規程;
39、HPMC包衣液配製的操作規程;
40、包裝操作規程;
41、包裝工序清場的操作規程等等。
最終滅菌小容量注射劑主要的SOP
1、配料的操作規程;
2、容器清洗及處理標準操作規程;
3、濾器清洗及處理標準操作規程;
4、濾膜安裝處理及氣泡點測定標準操作規程;
5、輸藥管道清洗及處理標準操作規程;
6、藥液過濾標準操作規程;
7、安瓿洗滌、幹燥標準操作規程;
8、灌封工序標準操作規程;
9、滅菌工序標準操作規程;
10、燈檢工序標準操作規程;
11、印包工序標準操作規程;
12、印字機標準操作規程;
13、包裝機標準操作規程;
14、裝箱工序標準操作規程;
15、批號管理規程;
16、人員淨化標準操作規程;
17、物料淨化標準操作規程;
18、生產前準備標準操作規程;
19、清場標準操作規程;
20、潔淨室清潔衛生標準操作規程;
21、洗滌液、消毒劑使用標準操作規程;
22、物料領取、使用、退料、銷毀標準操作規程;
23、標簽、說明書使用、領退、銷毀標準操作規程;
24、廢品處理標準操作規程;
25、中間產品儲存、交接標準操作規程;
26、原始記錄填寫標準操作規程;
27、計量器具使用、校驗標準操作規程;
28、pH計使用、保養、校驗標準操作規程;
29、電滲析器操作規程;
30、離子交換器係統標準操作規程;
31、多效蒸餾水器標準操作規程;
32、儲水及輸送係統標準操作規程(純化水);
33、儲水及輸送係統標準操作規程(注射用水);
34、惰性氣體操作及管理標準操作規程。
驗證工作的要求
一、什麽是驗證工作
驗證工作是證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或係統確實能達到預期結果的有文件證明的一係列活動。 --《藥品生產質量管理規範》(1998年修訂)第八十五條
二、驗證工作的重要性
1、驗證工作是藥品生產質量管理規範的重要組成部分，是藥品質量管理治本的必要基礎;
2、驗證工作是質量保證的一種手段，質量保證靠“驗證”實現對GMP的承諾。
三、我國GMP對驗證的要求
我國GMP(1998年修訂)對驗證單獨列為一章(第七章)：
第五十七條 藥品生產驗證應包括廠房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能和產品驗證。
第五十八條 產品的生產工藝及關鍵設施、設備應按驗證方案進行驗證。當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控製方法、主要原輔料、主要生產設備等發生改變時，以及生產一定周期後，應進行再驗證。
第五十九條 應根據驗證對象提出驗證項目、製定驗證方案，並組織實施。驗證工作完成後應寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。
第六十條 驗證過程中的數據和分析內容以文件形式歸檔保存。驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。
在我國《藥品生產質量管理規範》(1998年修訂)的第二十一(對生產激素類、抗腫瘤類化學藥品的設備和空氣淨化係統)、三十五(對用於生產和檢驗的儀器、儀表量具、衡器等)、三十六(對生產設備)、七十一條(對工藝用水)中對驗證也提出了不同的要求。
在我國《藥品生產質量管理規範》(1998年修訂)附錄總則中，具體規定了藥品生產過程的驗證內容：空氣淨化係統;工藝用水係統;生產工藝及其變更;設備清洗;主要原輔材料變更。對無菌藥品生產過程還提出增加：滅菌設備;藥液瀘過及灌封(分裝)係統。
四、驗證工作的方式
根據產品工藝的要求以及原輔料變更、設備工藝變更等需進行驗證的規定，驗證類型分為：
1、前驗證：在該工藝正式投入使用前必須完成並達到設定要求的驗證，是正式投產前的質量活動。
2、同步驗證：生產中在某項工藝運行的同時進行的驗證，是在工藝實際運行過程中所取得的數據來確立文件的依據，以次證明某項工藝達到預定要求的活動。
3、回顧性驗證：以曆史數據的統計分析為基礎，證實正式生產工藝條件適用性的驗證。
4、再驗證：在證實已經驗證狀態沒有發生變化而進行的驗證，是一項工藝、一個過程、一個係統、一個設備或一種材料經過驗證並在一個階段以後進行的活動。關鍵工序通常需要定期進行再驗證。
五、實施驗證的階段
1、予確認(鑒定階段)
予確認，也即設計確認，是對訂購設備技術指標適用性的審查及對供應商的選定。
對一切儀器、設備與檢測設施進行校正，需進行安裝確認、運行確認和性能確認。
安裝確認(IQ)，證實主要安裝的按照設計目的進行的。
運行確認(OQ)，證實安裝的每個裝置能按啊預定的要求操作。
性能確認(PQ)，通常指模擬生產試驗。
2、工藝驗證
工藝驗證，也稱過程驗證，通常指與加工產品有關的工藝過程的驗證。
在藥品生產過程中，以下方麵要驗證，並要求在檔案中有記錄：
(1)凡是對中間體或成品的質量要求及特性能造成差異的生產工序、設備、分析方法，都應作為驗證的內容。
(2)采用新的工藝處方和方法或對老工藝改動時，要連續進行檢測、檢查，證明該工藝符合原要求，並進行再驗證，保證生產符合質量要求的產品。
(3)驗證工作應按照已確定的方法進行並有結果記錄。對所有劑型產品要有足夠的數據，保證在生產工序驗證中的準確性。
(4)對新引進的設備儀器使用前，要驗證是否達到原設計的技術參數。
(5)在同時使用數台設備生產同一批號的同一產品時，要驗證幾台設備是否具有同一性能。
(6)主要原材料供應渠道發生變化時，要重點驗證是否符合原製定的質量標準。
(7)要經常檢查各級人員是否遵守指定的生產與質量檢驗規程，並驗證操作的正確性。
(8)稱量、測量、化驗和記錄設備應按確定的方 法定時校正，並具有校正的記錄。
3、驗證後的維持
為保證工藝的驗證，要考慮到工藝有可能發生重大的變化(如：設備、SOP、環境條件或工藝裝置等)。對這些變更可采取重新驗證措施，即複驗證或再驗證。
再驗證分為：定時的再驗證及原料、工序、設備發生變動後的再驗證。
六、驗證工作的基本程序
1、建立由各有關部門組成的驗證小組，驗證小組由主管驗證工作的企業負責人領導。
2、由各有關部門如技術、生產、質控、基建部門或驗證小組提出驗證項目，驗證負責人批準後立項。
3、驗證項目確定後，由驗證小組提出驗證方案，內容為驗證目的、要求、質量標準、實施的條件、測試方法及時間安排等，驗證方案由驗證負責人簽署批準。
4、驗證方案批準後，驗證小組組織實施，並負責收集、整理數據，起草階段性和最終結論文件，上報審批。
5、驗證結果的臨時性批準在驗證書麵報告審批的過程中，隻要驗證實驗已完成，且結果正常，驗證負責人可臨時批準已驗證的生產過程及產品投入生產。因驗證需要而處於待驗的產品，也可按驗證結果決定可否出廠。
6、審批驗證報告
驗證小組組長根據各小組成員分工寫出的驗證報告草案，經分析研究，寫出正式驗證報告，由驗證負責人簽署批準生效。
7、發放驗證證書。
