淺議水針劑配藥、滅菌生產工藝設計
郭維圖 丁秀媛
水針劑由於藥物在水中分散度大吸收快而呈現的作用和療效顯著，又因劑量準、療效快、品種多、適用廣及其在急救中的重要作用，所以近幾年來無論產量或品種上都得到迅速的發展。但由於注射劑直接注入組織或血管進行治療，當溶液中含有不溶性異物或外界侵入微生物及致熱性物質時，對患者將導致某種程度的潛在性危險及不良效果，而汙染微生物或不溶性異物等主要來自生產過程，如原輔料及水不純，設備與管件材質和結構不合理或不潔而導致汙染，膠塞與水針劑容器及隔離膜的微粒或生產環境空氣的塵粒等等。限於篇幅，本文僅從工藝控製與設備、管道及其附件的設計與選擇略議。
1 藥液配製
配製藥液所需的原料、輔料、溶劑，應符合“中國藥典”或地方藥品標準及附加檢查基礎上的“廠標”及必要的“小試”與預檢合格後方可投入大批量生產，以對患者負責的精神來確保產品的質量。因此應該對下列工序和設施給予保證，使“GMP藥品生產管理”概念得以完整的體現。
1.1 保證配藥工藝用水質量是生產中的重要環節 原輔料中注射用水是水針劑極其重要的原料之一，所以其質量不能掉以輕心。注射用水的質量檢查除一般蒸餾水項目外尚須通過熱原檢查。熱原一般指某些能致熱的微生物代謝物，而微生物代謝產物中的內毒素是造成熱原反應的最主要因素。注射水含熱原是注射劑汙染源的主要原因。由於蒸餾器結構欠合理，操作及貯藏容器，放置時間過長等，或輸送係統受微生物汙染，或過濾器的過濾精度未滿足生產要求等等都會產生汙染熱原。因此對造成注射水受汙染的原因有必要進行分析采取相應的對策。如用於針劑配液的注射用水必須以純水為水源經蒸餾而製備。純水(去離子水)必須用飲用水為源，經離子交換後製備。其組合方式(離子交換柱與電滲析器)則應視飲用水含鹽量而定並以能符合純水水質要求為原則。由於水質要求高(電阻率≥1MΩ/cm，導電率≤1MΩ/cm，無細菌熱原，用蒸餾法能有效地除去水中細菌、熱原和其他大部分有機物質。
由於注射水(WFI)具有高電阻率，尤其在高溫時對設備是一種極為腐蝕性的溶劑。因此，對用於製備、貯存、輸送的裝置結構材料的選擇十分重要，過液零部件表麵光潔度也有嚴格要求。鈦在抗腐蝕方麵優於其它金屬，但價格昂貴，故在權衡其經濟效益的情況下，可以使用鈦複合鋼板。
1.2 配藥工藝
原料理論用量=實際配液數×成品含量% (2)
實際配液數=實際灌注數+實際灌裝時損耗量 (3)
1.2.2 藥液的配製 其方法可分為濃配與稀配兩種，前者一次性地將原料加入部分溶媒中，加熱過濾後再加入剩餘溶媒精濾，此法適用於質量較差的原料。後者一次性地將原料加入溶媒中配成所需濃度，再行過濾。目前多數藥廠不論是水針或輸液的配藥仍以濃配法為主。在一般配藥操作中，對不穩定的藥物須加入預先已溶入增穩附加劑的溶媒中，含量較低則應先將藥物溶於少量溶媒後再加入大量溶媒中，以防損失或濃度不均。對質量較差的原料則可加入0.02%～1%針劑炭吸附分離雜質。使用時需注意酸堿性，它僅適用於微酸性溶液，在堿性溶液中反而起解吸作用。煮沸僅為提高吸附速度但吸附量則下降，為此，應將液溫降至45～
1.3 正確選擇過濾介質，逐級提高藥液過濾精度以穩定藥液質量 藥液過濾以提高澄明度與消除熱原為主要目的，故過濾須分深層過濾與精過濾兩個步驟，深層過濾(即粗濾)主要為除去藥液中的微粒或吸附於微粒上的部分細菌熱原，以減少精濾中介質阻力，提高濾速和精度及藥液的澄明度。精濾則為除去更小的微粒及活的或死的微生物而得到澄明不含微生物的藥液，這是確保灌裝前藥液質量的重要環節，應提醒注意的是，屬除菌過濾者應在相應的潔淨度條件下進行。
藥液質量主要包含藥物含量、澄明度與熱原，因此，配藥的工藝流程設計與設備選擇十分重要。過濾器的選擇，直接關係到藥液的質量，通常藥液(包括脫炭)過濾是利用離心泵等輸送懸浮液所形成的壓力作過濾的推動力，壓力一般為3～5kgf/cm2，普通離心泵現在已為加工精度較高及結構簡單的不鏽鋼衛生式離心泵取代。決定濾速的主要因素是濾餅兩側的壓力差和影響濾液通過，濾餅的阻力。為方便讀者選擇合適的濾器，就幾種過濾過程中適用的粒子範圍和常見的幾種過濾器的應用範圍提供參改。
1.3.1 膜分離技術及其應用 把一薄膜置於溶液中，膜對溶劑或溶質具有選擇透過性，即膜或使溶劑通過或使溶質通過，前者稱滲透，後者叫滲析。這種利用膜的選擇透過性使溶劑與溶質分離的方法，統稱為膜分離法。而作為新興的膜分離技術——反滲透和超過濾，則是近30年來發展起來的。
1975年美國已確認反滲透法生產的精製水可用於注射用水。利用膜可截留微粒和熱原的特性，現已采用“並合”法，從而獲取了優質製劑水。其次可用於除去藥液中的熱原，如NaCl注射液、5%和10%葡萄注射液、丹參注射液等。逐可廣泛用於生物製劑的濃縮與分離和在中藥製劑中分離無效成分以提高中藥製劑的質量。超濾工藝用於中藥提取分離是可行的，比原有的水提醇沉法更節省工時和能原，省去大量乙醇等化學原料，並有更好的質量。
1.3.2 濾棒濾器 ①常見的介質有陶質砂濾棒，矽澡土或素瓷濾棒，聚乙烯燒結棒、有色冶金粉末燒結濾棒等。此類過濾器的特點是深層過濾效果好，濾速快，可選擇的規格範圍較廣。陶質砂濾棒孔徑8～12μm，5～7μm，3～4μm等，但砂棒脫砂較嚴重，較強吸附藥物及會改變藥液pH與吸留較多藥液，此外還有易磨損，不耐外力衝擊在溫度劇變時易炸裂等缺點。②微孔PE、PA燒結濾過濾器。其過濾麵積可在1～
1.3.3 微膜過濾器的應用與選擇 目前國內應用較多的是醋酸纖維素和硝酸纖維混合膜、尼龍6膜，由於它具有孔徑小的特點，所以截留微粒的能力強，又因孔徑大小均勻、不泄漏，所以效果好，因無過濾介質遷移故藥液澄明度高，不吸附、不影響藥液pH值而且熱穩定，但有易堵塞等缺點。用於注射劑精過濾者可選用0.45，0.65，0.8μm，用於除菌者可選用0.45μm以下孔徑的濾膜。為防止輸送係統中帶入微粒，故在灌裝前應有終端過濾。這可裝於管道中的管道過濾器上或柱塞的終端。尤其是管道的終端上應注意管內的壓力穩定，高位槽應有一定的液位高度，因此須利用最高與最低液位(兩個限位)做離心泵的電氣開關，以保持管內壓力穩定。
1.4 管道閥門及其連接件的選擇須與“GMP”相接軌以防止微生物汙染 因為純水、注射用水的貯罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕，其管道不應有不循環的靜止角落，並規定滅菌、清洗周期。因此，對設備的材質、結構和加工精度都應滿足上述要求，例如用於配製含氯根的電介質溶液的配製罐，普通不鏽鋼(即1Cr18Ni9Ti)在含氯根溶液中易產生點腐蝕；而搪玻璃設備則外表麵粗糙、笨重、不耐衝、罐易損壞、傳熱速度低等不足，因此，有的工廠選用複合鈦板來加工配藥罐，雖其價較普通不鏽鋼高一倍，但其使用周期卻遠不止一倍。此外，由於加熱和冷卻均較搪玻璃為優，有利縮短生產周期和節約能源。為便於清洗和防止微生物汙染，要求對設備內壁和焊縫都應拋光。藥液的輸送是通過管道，輸送係統是由泵、閥門、管道及其連接件組成，因此，接觸藥液的材料必須符合防腐要求，最好采用SUS
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