革蘭陰性杆菌醫院感染現狀和治療對策

【摘要】  目的 探討常見革蘭陰性菌尤其是杆菌引起的醫院感染現狀 方法 搜集近5年來公開發表的醫學文獻。結果 引起常見醫院感染的細菌分布仍以革蘭陰性杆菌 主，分離率在70%～90%之間，而且耐藥性嚴重突出。結論 合理應用抗生素是避免或延緩感染菌株產生耐藥的關鍵。

【關鍵詞】  革蘭陰性菌；醫院感染；對策

    革蘭陰性(G-)杆菌是目 醫院感染的主要病原菌，由於新型以及超廣譜抗生素的廣泛和過度使用，其耐藥性的迅速發展已成為臨床抗感染治療的重 難題。近年來，許 文獻［1］報道由G-杆菌引起的醫院感染嚴重性突出，常因菌株的多重耐藥或交叉耐藥導致難治性醫院感染，甚至引起醫院感染的暴發和流行。因此，掌握G-杆菌醫院感染的現狀、耐藥機製以及治療對策是當務之急。筆者現綜述如下。

    1  革蘭陰性杆菌醫院感染的現狀

    在醫院感染中的革蘭陰性杆菌主要有：大腸埃希菌（ECO）、肺炎克雷伯菌（KPN）、銅綠假單胞菌（PAE）、陰溝腸杆菌（ECL）等菌株。雖然臨床細菌分離率有下降趨勢，但分離率還在70%～90%之間，仍是醫院感染的最主要因素，因其耐藥性在不斷升高，給臨床治療造成極大的困難，所以其耐藥性日益成為臨床上的重要研究課題。據鄭曉瀾等［2］報道該院（1997～2004年）8年來臨床分離的病原菌株 量在不斷增加，病原菌的構成比 直以G-杆菌為主占57.78%，與各地報道相近：廣州58.2%、上海66.0%、湖南47.98%［3］。發生的感染可以是多部位的，但常以呼吸係統感染最多見，占我國醫院感染的第一位［4,5］，在歐美發達國家居第二位［4］。其中醫院獲得性肺炎就是最常見的類型，國內資料［6,7］報道醫院獲得性肺炎的病原菌分布呈現以G-杆菌為主的態勢，如山東省醫院感染監測網，收集2002年和2003年得到數據顯示分別為71.39%和63.95%，而且以PAE、ECO、KPN、ECL等居檢出菌前五位［3］；重症監護病房肺部感染的病原菌分布G-杆菌占65.6%～77.7%，G+球菌占9.1%～23.1%，真菌占8.7%～14.1%［8］。往往是由於 些G-杆菌產酶，致使感染難治。自1983年德國學者首次報道［9］KPN產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）菌株以來，世界各地陸續發現大量ESBLs陽性菌株，ESBLs主要由質粒介導，通過接合作用在細菌間廣泛傳播， ECO、KPN是肺結核患者繼發的下呼吸道感染主要的產ESBLs菌株，它們很容易引起醫院感染的暴發流行，所涉及菌株常多重耐藥；引起的呼吸機相關肺炎（VAP），狼瘡性腎炎、慢性肺心病等患者繼發的呼吸係統感染，使病情加重甚至死亡。近年來，許多文獻［10,11］都報道ECL、PAE已成為醫院感染常見條件致病菌，也是目前醫院感染中的最主要的病原菌之一。對於長期應用免疫抑製劑、腫瘤的放療和化療、廣譜抗生素的廣泛應用等導致患者免疫力低下，大麵積燒傷患者極容易遭受這些細菌的侵襲，引起肺部感染、泌尿道感染、手術切口感染、菌血症與敗血症等，其中PAE以引起肺部感染最常見，ECL以引起呼吸道感染及敗血症為常見；惡性腫瘤患兒化療後粒細胞減少繼發G-杆菌敗血症已成為死亡的主要原因之一。婦女人流術及放環術後感染亦以G-杆菌的ECO感染居多。

    1.1  革蘭陰性杆菌醫院感染持續居高的原因

    1．1．1  隨著醫療技術的飛速發展,使各 侵襲操作的機會增加,各種留置靜脈導管、留置導尿管、腹腔和腦室內引流裝置以及氣管插管、氣管切開等在臨床上的廣泛應用，從而造成各種條件致病菌，尤其是革蘭陰性杆菌的感染機會增多。

    1．1．2  醫院中各種免疫缺陷患者和粒細胞減少的患者增多，感染的主流傾向於醫院感染。

    1．1．3  近年來，高效廣譜抗菌藥物的廣泛使用，特別是具有強大抗革蘭陰性杆菌廣譜抗生素的廣泛使用，造成細菌的選擇性壓力，使常見的G-杆菌的耐藥性和耐藥菌株型別不斷增多，出現多重感染或交叉感染［12］。

    1．2  革蘭陰性杆菌耐藥的嚴重性  目前，革蘭陰性（G-）杆菌耐藥性嚴重突出。大部分G-杆菌呈多重耐藥，耐藥率最低為亞胺培南（均值是：10.5%），最高為氨苄西林（均值是：83.3%）［3］。由於β-內酰胺酶介導的耐藥性問題，在同一細菌體內可有幾種β-內酰胺酶型別同時出現，致使G-杆菌的耐藥嚴重性突出，表現為多重耐藥性和交叉耐藥性。近5年來，調查發現，呼吸道標本PAE分離率一直居於各類菌的首位， PAE耐亞胺培南菌株，分離率約為8%，因其耐藥機製十分複雜，臨床不但分離出產ESBLs菌株，還分離出產AmpC酶和金屬β-內酰胺酶（簡稱金屬酶）的PAE菌株，對多數常用抗菌藥物耐藥率不斷上升，對亞胺培南耐藥率從2002年的0上升到2005年17.8%［13］。已經出現了對亞胺培南和全部第三代頭孢菌素及常用抗假單胞菌藥物均耐藥的多重耐藥PAE；產金屬酶是其對碳青黴烯類抗生素耐藥的重要原因。特別是近期［14］，又發現PAE的“泛耐藥” 菌株，除對氨曲南耐藥率較低外，對其他抗菌藥物耐藥十分嚴重。另外， ECO、KPN臨床分離出產ESBLs菌株分離率也逐年增加；ECL產ESBLs和AmpC酶也是其重要的耐藥機製。總之，臨床分離的G-杆菌耐藥形式十分嚴峻，且出現PAE的“泛耐藥” 菌株。盡管目前碳青黴烯類藥物對G-杆菌有較強的抗菌活性，但已出現PAE金屬酶菌株，對臨床抗感染治療構成了嚴重威脅。

    2  常見革蘭陰性杆菌的耐藥機製

    目前認為，臨床上G-杆菌產生耐藥性的最主要機製是：這些細菌產生了能水解β-內酰胺環的β-內酰胺酶。多重耐藥株中以產超 β-內酰胺酶（ESBLs）、AmpC酶和金屬酶為常見［14］。其中最受關注的是染色體介導的AmpC酶和質粒介導的ESBLs。目前世界各地已發現可由質粒介導的ESBLs基因型或亞型多達100餘種，其中以TEM、SHV和 CTX-M型最常見，呈全球分布［12］ 。近年來，質粒介導的AmpC酶的出現，大大提高了AmpC酶橫向傳播能力，使醫院感染愈加難以控製。這兩種酶均可介導對一、二、三代頭孢菌素類、廣譜青黴素類和單環β-內酰胺類抗生素的耐藥。AmpC酶和ESBLs 的區別在於前者可以水解頭黴素類，不被克拉維酸等酶抑製劑抑製，但四代頭孢菌素類的頭孢吡肟對其有較好的治療效果，而後者則對頭黴素類敏感，對頭孢吡肟部分耐藥，可被酶抑製。AmpC酶和ESBLs可以在同種或異種菌間進行傳遞，引起醫院感染的暴發流行，所以目前檢測G-杆菌的耐藥性重點在產ESBLs菌株及產AmpC酶菌株上。無論是ESBLs，還是高產AmpC酶或金屬酶，雖然酶的性質有差別，但均可使產酶株成為多重耐藥菌，對抗感染造成嚴重障礙。

    2．1  大腸埃希菌（ECO）、肺炎克雷伯菌（KPN）   是產ESBLs的主要菌株，產ESBLs率分別在24.14%～53.0%和28.7%～49.0%之間，ESBLs基因型以CTX-M型為最常見，占84.62%［12,15 ］ 。

    2．2  銅綠假單胞菌（PAE）  關於PAE的耐藥機製較複雜，文獻報道不少［16］，主要有：產生由染色體或質粒介導的β-內酰胺酶，產生氨基糖苷類純化酶，DNA螺旋酶改變，DHPS基因改變；其他機製有青黴素結合蛋白改變、核蛋白體改變、胞壁障礙等。這些耐藥機製可以單獨作用或協同作用，使細菌對抗菌藥物產生交叉耐藥或多重耐藥。對常用抗生素敏感率大多已由70%～90%降至30%～60%，對β-內酰胺類、氨基糖苷類抗菌藥物均耐藥。該菌臨床不但可分離出產ESBLs和產AmpC酶菌株，還可分離出耐亞胺培南/西司他丁產金屬酶的PAE菌株，國內報道［13,17］產金屬酶菌株占同期分離PAE的0.8%～32.3%。因至今沒有NCCLS推薦金屬酶測定方法，各文獻報道差異較大：在日本的分離率從1992年0.4%到2002年的1.3%，韓國分別是11.4%和14.2%。

    2．3  陰溝腸杆菌（ECL）  是產AmpC酶的主要菌株。報道［10］顯示其中17.4%～21.8%單獨高產AmpC酶，8.1%～10.7%單獨高產ESBLs，3.2%既產ESBLs又高產AmpC酶。

    3  革蘭陰性杆菌醫院感染的治療對策

    治療G-杆菌感染選擇用藥，取決於是否屬產酶菌株，對非產酶菌株如呱拉西林屬酰尿類廣譜青黴素，對臨床常見致病菌有很高的敏感覆蓋率［18］，被公認為是最有價值的一類青黴素。但其對產酶菌株不穩定，隨著呱拉西林在臨床上的廣泛使用，細菌產酶率及耐藥性逐年升高，其療效隨之下降，若與β-內酰胺酶抑製劑聯合則有較好的協同作用。

    對高產AmpC酶的ECL、PAE引起的菌血症、呼吸道感染和尿道感染的治療，亞胺培南和頭孢吡肟有較好的抗菌活性，頭孢吡肟對AmpC酶的親和力低，能快速穿透細菌的外膜屏障與PBP親和力強，快速殺死產酶菌株，可作為臨床經驗治療持續高產AmpC酶菌株所致感染，亦可根據藥敏報告選擇氟喹諾酮類或聯合氨基糖苷類、三代頭孢菌素和加酶抑製劑複合製劑耐藥。

    對同時產ESBLs和產AmpC酶的菌株，頭孢吡肟的抗菌活性低於亞胺培南，但高於呱拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢曲鬆、環丙沙星和慶大黴素。 

    對單產ESBLs的菌株，亞胺培南的體外抗菌活性最高，其次是頭孢吡肟和呱拉西林/他唑巴坦有較低的耐藥率，而環丙沙星和慶大黴素有較高的耐藥率。

    3．1  大腸埃希菌（ECO）、肺炎克雷伯菌（KPN）  除了對亞胺培南、阿米卡星、頭孢西丁及β-內酰胺酶抑製劑複合物較敏感外； 對阿克西林/克拉維酸、廣譜青黴素、第一～四代頭孢菌素和氨曲南的耐藥率較高；對其他抗生素敏感率大多由60%～80%降至40%～70%。對氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類抗菌藥的多重耐藥率高達70%［12］。

    3．2  銅綠假單胞菌（PAE）  是臨床上引起各種感染的主要致病菌之一，是醫院感染中肺部感染的首要病原菌，在泌尿道感染中居第三位，手術切口感染與菌血症中居第四位。對於治療該菌的急危重症、多重耐藥菌感染，碳青酶烯類抗生素亞胺培南有效，楊日軍等報道8mg/ml的濃度可抑製＞98%的致病菌。雖然亞胺培南對產β-內酰胺酶的PAE抗菌活性很強，但它是一種很強的β-內酰胺酶的誘導劑，在治療中不能與三代頭孢菌素合用，以免誘導細菌產生誘導酶［19］，產生 高的抗藥率。頭孢呱酮/舒巴坦有較高的敏感性，且價格在同等的中高檔抗菌藥物中屬較低範圍，可作為臨床該菌感染經驗用藥治療的合理選擇。對阿米卡星敏感；對呱拉西林、呱拉西林/他唑巴坦、環丙沙星、洛美沙星部分敏感［17］。

    3．3  陰溝腸杆菌（ECL）  近年來［20］，ECL已成為醫院感染常見的條件致病菌。常引起呼吸道、血液、尿路、傷口感染、腹膜炎、膿腫，其中以呼吸道感染和敗血症最為常見，其感染率呈逐年上升趨勢。對於ECL高產AmpC酶株，可選用耐藥率低的頭孢吡肟、亞胺培南；對產ESBLs的菌株可選用頭孢呱酮/他唑巴坦、亞胺培南；同時產ESBLs和產AmpC酶的菌株呈多重耐藥，且交叉耐藥，因而應首選亞胺培南作為臨床用藥。

    總之，亞胺培南、呱拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶和阿米卡星仍是治療G-杆菌感染的安全高效抗菌藥。亞胺培南作為針對G-菌的廣譜抗生素目前敏感率尚保持在﹥95%。值得注意的是［21］不同標本分離出的同一種菌株對同一抗菌藥物耐藥率不同，治療不同部位該菌株引起的感染，要考慮由於感染部位不同而產生的耐藥性以及藥物有效濃度的差異，按照藥敏結果合理、有效使用抗菌藥物。

然而，對於G-杆菌感染的治療，筆者以為應遵循以下抗菌治療策略是很重要的：除了送檢細菌的同時，還應參考經驗治療選用抗菌藥物是合理用藥的實用途徑，盡早準確確定致病菌，依據藥敏結果用藥是合理用藥的關鍵，實行優化抗菌治療策略：（1）降階梯治療策略，主張初期選擇覆蓋所有可能引起感染病原菌的廣譜藥物實施“猛擊”，確保殺滅致病菌，盡早根據藥敏結果選用針對性強、盡量窄譜的藥物“降階梯”治療，“降階梯治療策略”有助於避免產生耐藥性，並可減少資源使用；（2）輪換用藥策略，研究發現抗菌藥物的輪換使用有助於消除耐藥菌的耐藥性，可明顯降低與感染相關的病死率及醫院感染的發生率；（3）聯合抗菌策略， 體化聯用不同作用機製的抗菌藥物除增加覆蓋麵、取得協同抗菌效應外，還可縮小突變選擇窗，減少細菌耐藥性的產生。如用抗假單胞菌的β-內酰胺類與氟喹諾酮類聯合治療PAE，可阻止耐藥性的產生［22］。

作者：何誌娟《中華醫藥雜誌》

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