【摘要】 目的 了解肝衰竭並發侵襲性真菌感染患者預後的主要影響因素。方法 對1985年以來住院肝衰竭並發侵襲性真菌感染患者323例進行回顧性研究。按抗真菌感染治療後的療效，將患者分為有效組和失敗組;按出院時患者主要診斷的綜合療效，將患者分為好轉組和無效組。結果 抗真菌治療有效組153例，失敗組170例。出院時好轉91例，無效232例。單因素分析，兩組患者在主要診斷、抗真菌治療效果、並發症數量、Child-Pugh分級和TBil、WBC水平上均有顯著性差異(P均<0.05)。多因素分析提示：並發症數量、抗真菌療效和Child-Pugh分級為患者轉歸的有效預測因素;所得logistic回歸方程的ROC曲線下麵積為0.822。 結論 影響肝衰竭患者並發侵襲性真菌感染患者預後的主要因素有：並發症數量、抗真菌療效和Child-Pugh分級。
【關鍵詞】 肝衰竭 預後 真菌 感染 影響因素
Clinical study of factors in predicting prognosis of patients with hepatic failure after invasive fungal infectionsYAN Tao, WANG Hui-fen, SU Hai-bin,et al. The 13th department of 302 hospital of PLA,
Abstract: Objective To study the factors that predict the prognosis of patients with liver failure followed by invasive fungal infections.Methods 323 hepatic failure patients with invasive fungal infections since 1985 were grouped by prognosis into two groups: improved group and ineffective group.Results When discharged, 91 patients were improved and 232 were ineffective. Significant difference were found in improved group and ineffective group at main diagnose, therapeutic effect of anti-fungal-infection, the number of liver-failure-related complications, Child-Pugh score, TBil level and the number of White blood cell(P<0.05). In multivariate analysis, the number of liver-failure-related complications, therapeutic effect of anti-fungal-infection and Child-Pugh score are predicting factors for the prognosis of the patients. The AUC values generated by the ROC curves for the logistic regression equation was 0.822.Conclusion The main factors that predict the prognosis of hepatic failure patients with invasive fungal infections were complications and Child-Pugh score of patients, and anti-fungal therapy effect.
Keywords:hepatic failure；fungus；invasive infection；predicting factors
肝衰竭患者因免疫力低下極易並發各種感染，造成治療上的困難及住院時間的延長。尤其是合並真菌感染後，治療效果差、病死率高。如了解影響肝衰竭合並侵襲性真菌感染患者預後的主要因素，則有助於我們采取重點預防、針對性治療等措施，從而提高救治水平。目前國內外相關文獻不多，我們采用回顧性分析方法對我院近20年急慢性肝衰竭患者合並侵襲性真菌感染的323名患者的臨床資料進行研究，報告如下。
1 資料與方法
1.1 病例來源 通過我院病案室計算機檢索係統選取我院自1985年1月至2006年6月期間住院肝衰竭患者中合並有侵襲性真菌感染者共323例。其中男249例，女74例，平均年齡(49.2±11.3)歲。臨床診斷急性、亞急性肝衰竭8例、慢加急性肝衰竭192例和慢性肝衰竭123例。肝衰竭診斷符合2006年《肝衰竭診療指南》中診斷標準[1]。侵襲性真菌感染診斷標準參照Therapeutic Guidelines in systemic fungal Infections(2003)和我國2005年血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(草案) [2，3]。醫院感染診斷標準參照中華人民共和國衛生部2001年發布的《醫院感染診斷標準(試行)》[4]。所有患者在診斷真菌感染後均根據藥敏試驗結果或經驗性接受常規接受兩性黴素B、伊曲康唑或氟康唑等抗真菌治療以及肝泰樂、甘利欣、還原型穀胱甘肽、能量合劑等保肝、支持綜合治療。
1.2 觀察方法與實驗室指標 真菌檢測及鑒定由我院微生物研究室進行。記錄患者年齡、性別、肝病診斷和並發症情況，包括腹水、胸水、自發性腹膜炎、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等;記錄患者真菌感染前抗菌素和激素使用時間，感染前患者白細胞(WBC)、中性粒細胞絕對值(N#)、肝功能、凝血酶原活動度(PA)等指標;以及抗真菌治療後真菌感染控製情況、住院天數和出院時患者的轉歸等。將抗真菌感染治療後患者體溫恢複正常、血象恢複至感染前水平、真菌學塗片或培養陰性、影像學檢查恢複至感染前水平的患者歸為抗真菌治療有效組(簡稱有效組)，將治療後體溫、血象、真菌學檢查和影像學無好轉者歸為抗真菌治療失敗組(簡稱失敗組)。以出院時患者主要疾病的綜合療效判斷患者預後，將患者分為好轉組(包括治愈和好轉)和無效組(包括無效和死亡)。
1.3 統計學處理 應用SPSS13.0統計分析軟件。兩組間均數比較采用雙側t檢驗，兩組間率的比較采用x2檢驗，多因素分析采用二項分類logistic回歸，應用ROC曲線評價模型的預報能力。P<0.05代表差異有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床資料 323例患者中，男249例，女74例，平均年齡(49.2±11.3)歲。HAV感染者1例，HBV感染者273例，HCV感染者30例(HBV和HCV重疊感染者為17例)，HEV感染者1例，其它如藥物性、酒精性、自身免疫性肝病和不明原因肝病患者共35例。平均住院時間(48.5±45.7)天。真菌感染屬院內感染患者為275例(85.1%)。真菌感染前3周內應用過抗菌素的患者256例(79.3%)，平均應用時間為(16.5±13.7)天;感染前3周內應用過激素的患者132例(40.9%)，平均應用時間為(26.4±45.5)天。真菌感染前患者肝病Child-Pugh評分平均為(10.8±1.4)分，其中A級6例，B級36例，C級199例，82例因資料不全無法計算Child-Pugh評分。抗真菌治療有效組153例，失敗組170例。出院時綜合療效判斷：好轉組91例，無效組232例(包括死亡患者130例)。
2.2 單因素分析 出院時病情好轉組患者91例中男性73例、女18例，其中年齡60歲以上者13例，60歲以下者78例。急性、亞急性肝衰竭2例，慢加急性肝衰竭38例，慢性肝衰竭51例(見表1);Child-Pugh平均(10.0±1.7)分，其中A級6例，B級14例，C級43例。並發症數量分布見表2。真菌感染前有抗菌素和激素應用史的分別為75例和28例，平均應用時間分別為(17.9±12.8)天和(26.8±33.4)天;肺部感染74例，泌尿係感染5例，腹腔內感染7例，血行感染5例;菌種分布如下：念珠菌69例，曲黴菌13例，其它菌屬4例;抗真菌治療有效者81例，失敗者10例。出院時療效判斷為無效組患者233例，男性177例、女56例，其中年齡60歲以上者42例，60歲以下者190例。急性、亞急性肝衰竭6例，慢加急性肝衰竭154例，慢性肝衰竭72例;Child-Pugh平均(11.1±1.3)分，其中A級0例，B級22例，C級156例。並發症數量分布具體見表2。真菌感染前有抗菌素和激素應用史的分別為181例和103例，平均應用時間分別為(16.0±14.1)天和(26.4±48.6)天;肺部感染202例，泌尿係感染10例，腹腔內感染9例，血行感染11例;菌種分布如下：念珠菌157例，曲黴菌49例，其它菌屬11例;抗真菌治療有效者72例，失敗者160例。對好轉組和無效組上述指標進行x2檢驗，結果提示兩組患者在主要診斷、抗真菌治療效果(表1)、並發症數量及Child-Pugh分級(表2)上均有顯著性差異，P均<0.05。對兩組患者年齡，真菌感染前抗菌素應用時間，激素應用時間及感染前WBC、ALT、ALB、TBil、PA等指標進行成組t檢驗。結果提示有效組感染前TBil及WBC水平均低於無效組(t值分別為2.13和2.94，P值分別為0.004和0.034)。
2.3 多因素分析 對上述單因素分析有意義的指標(主要診斷、並發症數量、抗真菌療效、Child-Pugh分級、WBC水平等)進行二項分類的logistic回歸分析，發現並發症數量、抗真菌療效和Child-Pugh分級為患者轉歸的有效預測因素(見表3)。所得方程：logit(預後)=-3.738+0.456×並發症數量+2.282×抗真菌療效+1.018×Child-Pugh分級(取值說明：患者預後0-好轉，1-無效;並發症數量取值1,2,3,≥4;抗真菌療效0-有效，1-失敗;Child-Pugh分級1-A級, 2-B級, 3-C級)。應用該方程預測概率為檢驗變量、患者實際轉歸為金標準繪製ROC曲線(見圖1)，用以評價模型的預報能力，所得曲線下麵積為0.822，95%置信區間(0.763，0.881)，標準誤為0.030。
說明：以抗真菌療效為例，得出參數估計值=2.28, 標準誤=0.406, Wald卡方檢驗u值=31.624,P=0.000，說明抗真菌療效對患者預後有顯著影響，其優勢比為9.791。
3 討論
臨床上常見的致病真菌多為內源性條件致病性真菌，其致病性不強，隻有在機體免疫力下降或菌群失調時引起感染。肝衰竭患者機體免疫功能紊亂更加明顯，表現為細胞及體液免疫功能低下[5～7];加上失代償期肝硬化患者多伴有脾功能亢進、白細胞低下，極易導致各種感染相關並發症的發生。細菌感染使抗菌素的應用機會增加;凝血功能障礙、出血等並發症導致應用血製品的機會增加，而(80～90)年代為了預防血製品應用時的過敏反應，常規應用小劑量激素。上述因素增加了伴發真菌感染的機率[8]。分析近20年我院肝衰竭合並侵襲性真菌感染病例323例，其中275例(85.1%)屬醫院感染。而一旦發生深部真菌感染，病死率極高。本組患者病死率40.2%，略低於文獻報道的(45.5-67.4)%[9～11]。我們按患者出院時病情將患者分為好轉組和無效組。單因素分析發現，基礎肝病對患者預後有顯著影響，急性、亞急性和慢加急性肝衰竭預後較差。TBil高者預後差;並發症越多，預後越差;Child-Pugh分數高者預後較差。進一步說明患者預後與病情緊密相關。另外，真菌感染控製的程度直接關係患者預後，好轉組91例患者中，有81例患者是抗真菌治療有效者(占89.1%);而在無效組232例患者中，僅72例抗真菌治療取得療效(占31.3%)。這說明，肝衰竭患者合並真菌感染後在積極支持治療的同時，加強抗真菌治療是降低病死率的關鍵。為進一步控製混雜因素，我們對單因素分析有顯著意義的指標進行多因素logistic回歸。發現其中抗真菌療效、並發症數量及Child-Pugh分級是對患者預後的有效預測指標。其中抗真菌療效預測能力最大，其OR值為9.79，說明其它因素固定的前提下，抗真菌治療有效患者病情好轉的機率是抗真菌失敗者的9.79倍。Child-Pugh分級預測能力次之，並發症數量最小。所得方程：logit(預後)=-3.738+0.456×並發症數量+2.282×抗真菌療效+1.018×Child-Pugh分級。進一步，我們應用該方程預測概率為檢驗變量，用患者實際轉歸為金標準，繪製ROC曲線對此方程進行評價，所得曲線下麵積為0.822。ROC曲線下麵積0.8～0.9的模型被認為有非常好的預測/判斷準確性，>0.9的模型較罕見。故上述三項指標對患者的預後有較好的預判價值，值得進一步研究。有關並發症數量對患者預後影響的報道，近年來也有報道。Huo TI等將並發症的因素引入後，發現並發症為肝硬化短期預後的獨立預測因素[12]。因此，我們可以得出影響肝衰竭合並侵襲性真菌感染患者預後的兩個主要方麵的因素：一是患者本身的肝功能狀態，可以用並發症數量和Child-Pugh分級衡量;二是針對真菌感染的控製情況。因此臨床工作中，既要加強保肝治療，又要充分認識到抗感染治療的重要性。目前針對侵襲性真菌感染的診斷及治療有了較大的進展，為早期診斷、有效治療，從而降低患者病死率提供了條件。
作者： 閆濤，王慧芬，蘇海濱，林芳，許海苗，趙鴻，李雷，牟勁鬆，李晨
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