常見肺部耐藥菌感染治療進展

近年來，隨著抗生素的廣泛應用（包括人和動物）、糖皮質激素及免疫抑製劑應用的增加以及老年患者的增多，肺部耐藥菌感染問題日益突出。這些耐藥菌常見的有耐青黴素肺炎鏈球菌（petnicillin-resistant streptococcus pneumoniae PRSP）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin－resistant staphylococcus aureus MRSA）、耐萬古黴素腸球菌（vancomycin－resistant enterococcus VRE）、產超廣譜β內酰胺酶（extended－spectrum β－lactamases ESBL）革蘭陰性菌、產Ｉ型β內酰胺酶（ＡｍｐＣ酶）革蘭陰性菌、銅綠假單胞菌（pseudomnas aeruginosa）、不動杆菌屬（acinetobacter species）、嗜麥芽窄食單胞菌（stenotrophomon maltophilia）等。下麵就上述耐藥菌肺部感染的治療對策分別加以介紹。

 

    耐青黴素肺炎鏈球菌

 

     該菌近年來的發生率呈上升趨勢，且國外高於國內。如１９９６－１９９７年韓國ＰＲＳＰ占肺炎鏈球菌感染的７９％，日本為６５％。國內王輝對北京、上海等５個地區２０００－２００３年呼吸道感染患者分離到的４１０株肺炎鏈球菌進行研究，結果發現肺炎鏈球菌對青黴素的耐藥率為２２．７％，明顯高於既往文獻報道的耐藥率。在ＰＲＳＰ的治療上，美國胸科學會（ＡＴＳ）建議：若肺炎鏈球菌對青黴素的最低抑菌濃度（ＭＩＣ）≤２ｍｇ／Ｌ，可選用頭孢呋新、大劑量阿莫西林、阿莫西林／棒酸、頭孢噻肟、頭孢曲鬆或新喹諾酮類抗生素；如果ＭＩＣ≥４ ｍｇ／Ｌ，則建議應用新喹諾酮類抗生素、萬古黴素或克林黴素治療。新喹諾酮類抗生素包括左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星等，其抗菌譜同時覆蓋革蘭陽性菌、陰性菌和非典型病原體，不僅對青黴素敏感的肺炎鏈球菌有效，對耐青黴素肺炎鏈球菌亦有較好的療效。

 

    耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

 

     自首株ＭＲＳＡ檢出以來的４０餘年，ＭＲＳＡ感染在世界各地一直呈上升趨勢，美國國家院內感染監測（ＮＮＩＳ）報道，１９７５年１８２所醫院ＭＲＳＡ占金葡菌感染總數的２．４％，１９９７年上升至２４．８％。國內９０年代後京、滬等地大型醫院ＭＲＳＡ分離率均超過金葡菌感染總數的５０％以上。ＭＲＳＡ具有多重耐藥性，對所有β內酰胺類抗生素（包括含酶抑製劑）耐藥，並常對喹諾酮類、氨基糖苷類、大環內酯類抗生素及克林黴素等耐藥。臨床證實，糖肽類抗生素（萬古黴素、去甲萬古黴素、替考拉寧）對ＭＲＳＡ敏感，目前已成為臨床上首選藥物。１９９７年日本發現對萬古黴素中度敏感的金黃色葡萄球菌（ＶＩＳＡ），２００２年美國發現耐萬古黴素的金黃色葡萄球菌（ＶＲＳＡ），迄今為止，全世界已報道多例ＶＩＳＡ及２例ＶＲＳＡ感染的病例。ＶＩＳＡ感染可選用糖肽類與其他抗生素聯合治療，如利福平、阿米卡星／阿貝卡星等，亦可選用新型抗生素，如奎奴普丁／達福普丁（quinupristin／dolfopristin）、利奈唑胺（linezolid）等，ＶＲＳＡ感染可選用新型抗生素。

 

    耐萬古黴素腸球菌

 

     ＶＲＥ的出現與萬古黴素的大量使用及不合理使用有關。１９８６年歐洲首次報道由質粒介導的ＶＲＥ，此後ＶＲＥ迅速波及世界各地。美國ＮＮＩＳ資料表明，ＶＲＥ引起的醫院感染已從１９８９年的０．３％上升為１９９３年的７．９％，個別醫院高達２０％。國內上海中山醫院７６９株腸球菌屬對常用抗生素的藥敏試驗結果表明，ＶＲＥ占腸球菌屬總數的３．０％。臨床上ＶＲＥ具有ＶａｎＡ、ＶａｎＢ、ＶａｎＣ、ＶａｎＤ、ＶａｎＥ５種表型。目前還沒有治療ＶＲＥ感染的理想藥物，總的原則是檢測細菌對所有可獲得的抗生素的敏感度，確定何種藥物有效。一般來說，ＶａｎＡ型對萬古黴素和替考拉寧均耐藥，如菌株對青黴素和氨基糖甙類均呈一定敏感性，則可用氨苄西林與氨基糖苷類（慶大黴素等）合用；如菌株對青黴素耐藥，則可用頭孢曲鬆（或頭孢噻肟）合並氨基糖苷類或環丙沙星。ＶａｎＢ型對萬古黴素耐藥而對替考拉寧敏感，故可采用替考拉寧與氨基糖苷類或環丙沙星合用。另外，近年來國外研究開發出了一些新型抗生素，如利奈唑胺，初步發現該藥與已知抗生素無交叉耐藥性，對革蘭陽性菌特別是對糞／屎腸球菌（包括ＶＲＥ）具有良好的抗菌活性，其ＭＩＣ９０為４ｍｇ／Ｌ。其他尚有達托黴素（daptomycin）、達福普丁／奎奴普丁等，據報道也可用於ＶＲＥ的治療。

 

    產ＥＳＢＬ革蘭陰性菌

 

     ＥＳＢＬ是由質粒介導的β內酰胺酶，大腸埃希菌和肺炎克雷伯杆菌是產ＥＳＢＬ最常見的細菌，陰溝腸杆菌等亦可產生。１９９９年劉又寧等研究發現，臨床分離克雷伯菌產ＥＳＢＬ為１６．７％，大腸埃希菌產ＥＳＢＬ為１２．４％。經驗表明，ＥＳＢＬ可水解青黴素類、第１、２、３代頭孢菌素及單環類β內酰胺抗生素，但對碳青黴烯類、頭黴素類抗生素無影響，酶抑製劑如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦等對ＥＳＢＬ有抑製作用。因此臨床上可首選碳青黴烯類（亞胺培南、美羅培南、帕尼培南等）、頭黴素類（頭孢美唑、頭孢西丁等）抗生素。β內酰胺抗生素／酶抑製劑，如頭孢呱酮／舒巴坦、呱拉西林／他唑巴坦等也可選擇。第４代頭孢菌素對產ＥＳＢＬ菌感染的療效尚有爭議。喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素有一定耐藥性，需參照體外藥敏試驗選用。

 

    產ＡｍｐＣ酶革蘭陰性菌

 

     陰溝腸杆菌是最常見的產ＡｍｐＣ酶細菌，其他革蘭陰性菌如肺炎克雷伯杆菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、不動杆菌屬等也可產生。歐洲１９９７－２０００年的一項耐藥監測顯示，產ＡｍｐＣ酶細菌（不包括銅綠假單胞菌）占臨床分離菌的１２％。國內劉又寧等對他們醫院１９９９－２００１年分離的陰溝腸杆菌進行研究，結果發現高產ＡｍｐＣ酶者占１６％，高產ＡｍｐＣ酶合並ＥＳＢＬ者占１３．２％。產ＡｍｐＣ酶細菌對青黴素類、１、２、３代頭孢菌素、頭黴素及酶抑製劑均耐藥，對碳青黴烯類及４代頭孢菌素敏感，臨床上宜作為首選藥物。非β內酰胺類抗生素（喹諾酮類、氨基糖苷類）部分有效，需根據藥敏試驗選用。

 

    銅綠假單胞菌

 

     多項研究表明，銅綠假單胞菌是醫院內獲得性肺炎，尤其是重症監護病房肺部感染的首位致病菌，該菌可通過產生ＥＳＢＬ、ＡｍｐＣ酶、主動泵出、形成生物被膜等對多種抗生素耐藥，治療上較為困難。一些研究顯示，近年來該菌對多種抗生素的敏感性都在下降，亞胺培南、頭孢他啶的敏感性從１９９４年的９６％和９２％分別降至２００１年的７５％和７９％，頭孢吡肟、頭孢呱酮／舒巴坦、呱拉西林／他唑巴坦、阿米卡星的敏感率在７１％～８３％。在體外，亞胺培南和阿米卡星聯用，耐藥率可降至７％，與環丙沙星聯用時可降至１０％。因此嚴重銅綠假單胞菌感染時宜考慮上述藥物聯合應用。最近美國感染疾病學會（ＩＤＳＡ）建議，對收入ＩＣＵ的銅綠假單胞菌社區獲得性肺炎，首選抗銅綠假單胞菌藥物＋環丙沙星，或抗銅綠假單胞菌藥物＋氨基糖苷類＋喹諾酮類／大環內酯類。

 

    不動杆菌屬

 

     包括鮑曼不動杆菌、醋酸鈣不動杆菌、洛菲不動杆菌等，是重要的條件致病菌，近年來由其引起的肺部感染逐漸增多。研究表明，不動杆菌主要通過產生β內酰胺酶、菌膜通透性降低、青黴素結合蛋白的缺失和親和力下降等機製對多種抗生素耐藥。最近陳東科等對主要來自呼吸道標本的２１５株不動杆菌體外藥敏進行分析，結果顯示不動杆菌對青黴素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素等的平均耐藥率為８９．８％，其中亞胺培南耐藥率最低，為３．３％，其次是頭孢呱酮／舒巴坦，為３４．９％。上述資料提示臨床上治療這類細菌所致肺部感染時宜首選碳青黴烯類抗生素。

 

    嗜麥芽窄食單胞菌

 

     該菌廣泛存在於水、土壤和動物體內，是重要的醫院內肺部感染菌，近年來發病率呈上升趨勢，並對多種抗生素天然耐藥，給臨床治療帶來很大困難。蔡少華等前瞻性研究２３７例次呼吸機相關性肺炎（ＶＡＰ）的病原體分布和耐藥狀況，發現革蘭陰性杆菌占重要地位（８４．１％），其中嗜麥芽窄食單胞菌占４．４％。在嗜麥芽窄食單胞菌耐藥方麵，發現該菌對氨基糖苷類、青黴素類、頭孢菌素類等抗生素均有一定抗藥性，亞胺培南／西司他丁、頭孢曲鬆耐藥率為１００％，阿米卡星８７．５％，頭孢他啶、頭孢派酮／舒巴坦５０％，環丙沙星、複方新諾明為３７．５％，替卡西林／棒酸耐藥率最低，為２５％。因此複方新諾明、替卡西林／棒酸等可作為治療嗜麥芽窄食單胞菌感染的首選藥物。嚴重感染時還可考慮聯合用藥，有研究發現替卡西林／棒酸＋複方磺胺甲唑聯合治療有效率達８０％以上，高於單獨用藥的療效。