降鈣素原及其在微生物檢測中的應用

［關鍵詞］ 降鈣素原；細菌感染；微生物檢測

    Apply Calcitonin Zymogen in Microbe Examination

    LI Zhenhua, LU Xuedong

    (Futian People's Hospital of Shenzhen, Shenzhen, Guangdong 518033, China)

    Key words:Calcitonin zymogen; Bacterial infection; Microbe examination

    鑒別發熱是由細菌感染或是由其他因素引起常較困難，因病原微生物檢測時間較長(普通血培養常需時1周)，而對於發熱病人來說，能否盡快明確病原學診斷，合理使用抗生素是治療的關鍵。近年大量研究結果顯示［1，2］，降鈣素原(PCT)這個指標能夠診斷性地區分細菌感染與病毒感染。這為微生物檢測的選擇提供了依據，降低了資源浪費的同時可快速明確病原學診斷，為搶救病人提供了寶貴的時間，提高了治療效果，現綜述如下。

 

    1  PCT的結構和來源

    PCT是降鈣素(Calcltonin，CT)的前體，主要在甲狀腺濾泡旁細胞內合成，是由116個氨基酸組成的糖蛋白，分子量大約13KD。它可以在酶的作用下逐步裂解成57個氨基酸的氨基PCT，32個氨基酸的CT和21個氨基酸的降鈣蛋白［3］。PCT是11號染色體上降鈣素I基因(CALCI)的表達產物，在不存在感染的情況下，甲狀腺外CALCI表達被抑製，而主要局限於甲狀腺和肺的神經內分泌細胞有一定程度的表達，在細菌感染時可誘導全身各種組織多種類型細胞CALCI表達和PCT連續性釋放［4］。Oberhoffer［5］等發現，PCT在外周血單核細胞表達，其mRNA及蛋白水平均增高。在健康自願者靜脈注射一定量內毒素後連續觀察，發現注射1 h後，PCT可在血漿中檢出，6 h~8 h PCT迅速上升，12 h達到平台期，2 h～3 h下降至正常範圍，同時發現腫瘤壞死因子α(TNFα)和白介素6(IL6)峰值均較PCT出現早。實驗證實注射IL2，PCT顯著增高，IL3則無刺激作用，細菌脂多糖及各種敗血症相關因子(IL1、IL2、IL6和TNFα)對PCTmRNA表達顯正刺激效應，而相應的試驗條件下抗炎因子IL10對PCTmRNA的表達無作用，因此說明TNFα、IL6和細菌脂多糖可能在誘導相應細胞分泌PCT過程中起重要作用，是PCT的誘導因子，外周血單核細胞可能是敗血症時PCT的來源。

 

    2  PCT的清除

 

    至今為止還未確定PCT排出的特定途徑，它經腎髒排出很少，臨床數據表明在嚴重腎功能衰竭的病例中，PCT並不大量升高。腎功能衰竭病人與健康受試者PCT濃度的降低無顯著性差別，雖然尿液濃度波動範圍較大，但從尿液中測出的PCT濃度與血漿中的PCT濃度比例相對恒定，約為1∶4。血漿PCT的腎髒清除率遠低於1 ml/mim。因此，對有腎衰竭或接受人工腎替代治療的病人而言，仍可用PCT來診斷是否細菌感染［6］。

 

    3  PCT在血漿中的穩定性

 

    與大多數細胞因子及降鈣素不同，血漿中的PCT非常穩定。收集標本24 h後，PCT濃度在室溫下大約下降12％，在4℃大約下降6％［7］，因此，PCT可用常規實驗室方法收集而不需特殊的儲存條件，隻需在分析前將樣本儲存於4 ℃冰箱中或冷凍，實驗中應盡量避免反複凍融標本。血清和血漿均可用於PCT的測量，但為了減少誤差，各醫院應使用標準化的收集技術、抗凝過程和儲存過程。

 

    4  PCT的動力學和體內半衰期

 

    PCT的生成非常快，內毒素刺激反應2 h~6 h之內即升高(正常人血漿中的PCT濃度<0．15 μg/ml)，最初升高後，PCT值的下降取決於其在血漿中的衰減和新生成的PCT間的平衡，PCT的半衰期大約為20 h~24 h，腎功能損傷的病人中清除PCT半衰期並無顯著延長。在敗血症休克患者中，血漿PCT不斷產生，並保持高值，已經報告在敗血症休克恢複的患者中，PCT血漿濃度平均2．4 d降到初始濃度的50％，而在最終死亡的患者中PCT升高的水平持續達27 d。研究表明，若PCT的值比前1 d下降了30％以上並維持幾天(至少3 d)，則與膿毒血症的臨床改善相關。從誘發到開始生成以及臨床改善和臨床值降低間的間隔來說，PCT比C反應蛋白(CRP)反應要更迅速［8］。

 

    5  PCT檢測方法

    檢測PCT可用多種方法，除過去使用費時不易自動化的凝膠層分析法和高效液相色譜分析法外，現今檢測PCT較特異、敏感的方法有：雙抗體夾心法、放射免疫法、免疫熒光法。雙抗體夾心法運用雙單克隆抗體，檢測人工合成PCT，方法較特異，無交叉反應，檢測最低限為10 μg/L，正常人血清中PCT濃度不能檢出。放射免疫法使用由人體合成的57個氨基酸部分製成R2B7特異多克隆抗體，R2B7直接作用PCT的57個氨基酸部分，既能檢測遊離型PCT，又能檢測結合型PCT，檢測靈敏度為4 μg/L，較雙抗體夾心法靈敏，但所需時間較長，且放射性元素的汙染限製了此方法的應用。免疫熒光法，是一種定量的免疫熒光檢測方法，兩種鼠單克隆抗體與PCT抗原的兩個不同的結合位點結合，一種抗體經熒光標記(示蹤劑)。另一種固定在試管壁。抗體與血漿或血清中的PCT分子反應形成“夾心複合物”，熒光標記抗體被縛在試管壁上，通過發光試劑記數熒光標誌物的含量，熒光信號的強度與標本PCT濃度成正比，同時測定標準品，根據已知抗原濃度的PCT製成標準曲線後，可以定量得到標本的PCT濃度。現在常用B．R．A．H．M．SPCTQ半定量快速實驗。該實驗應用一個單克隆鼠抗—Katacalcin(一種降鈣素原降解產物)抗體結合在膠體金上(示蹤物)和一個多克隆羊抗降鈣素抗體(固相)。病人標本加到反應孔後，示蹤物結合樣品中的PCT並形成明顯的抗原抗體複合物，該複合物經虹吸作用通過觀察區，在這裏標記的抗原抗體複合物結合到固定的抗降鈣素抗體上形成夾心複合物。當PCT濃度≥0．5 μg/ml時，夾心複合物呈紅色帶，顏色深淺與樣品中的PCT濃度成正比例，未結合的示蹤物擴散到對照區，結合並產生了紅色的對照帶。

 

    6  血PCT水平測定與傳統炎性參考診斷價值的比較

 

    6.1  WBC計數  用於診斷感染的特異性很低，不同微生物感染時白細胞計數可以升高、降低甚至缺乏。尚有許多因素能夠影響WBC計數，缺乏敏感性和特異性。

 

    6.2  ESR  可作為許多感染和非感染疾病診斷的輔助參考指標，但無特異性，影響因素很多［9］。

 

    6.3  CRP是一種急性時相蛋白  多種感染及非感染因素均可引起CRP升高。炎症過程發生12 h後才能檢出CRP。因此，血CRP對細菌感染診斷準確性較差［12］。在全身嚴重細菌感染時，血PCT增加較CRP早和快，當感染控製後回到正常範圍也較CRP快；但在局部感染時PCT一般不升高，而CRP可升高。所以在沒有全身感染時，CRP是一個重要的觀察指標，而在全身嚴重感染時，PCT為一個敏感性、特異性更高的指標［10］。

 

    ６．４  細胞因子IL6是一種前炎症細胞因子  膿毒症時，內皮細胞、單核細胞及巨噬細胞受到內毒素、TNFα、IL1刺激後分泌IL6，啟動有效的炎症反應。研究表明，血IL6的水平可以診斷感染及判斷預後［11］。對血PCT、IL6及炎症的其他臨床指標對膿毒症診斷的準確性進行研究發現，除細胞感染外，其他非感染因素也會引起IL6的非特異性升高，因此IL6診斷膿毒症的價值受到一定的限製。另外，細胞因子如IL1、IL6、TNFα半衰期很短(幾分鍾至幾小時)，且體腔內細胞因子水平常超過血漿水平，甚至某些嚴重的全身細菌感染患者血漿IL6、TNFα水平反而降低，因而用目前的檢測方法有時很難觀察到循環中細胞因子水平的真實變化［2］。PCT的半衰期較長(約24 h)，加之全身細菌感染時血漿PCT升高幅度很大(可能增加數百倍)，因而與細胞因子相比，PCT是一個較理想的感染檢測指標。

 

    6.5  補體測定  在膿毒症及SIRS時，微生物會直接或間接與補體係統發生反應，導致補體3a(C3a)升高，補體係統激活發生在膿毒症早期，常在臨床症狀出現前，可以作為觀測膿毒症的指標。Selberg O等［12］對膿毒症病人補體進行檢測，在膿毒症及嚴重膿毒症時血C3a水平升高，與SIRS時血C3a水平比較，兩者差別有顯著性(P<0．01)。獨立觀測指標，ROC曲線下麵積分析表明，C3a為0．90，PCT為0．82，因此血C3a診斷膿毒症的價值超過血PCT。如將血PCT和C3a值合並為膿毒症評分，ROC曲線下麵積達0．93，則診斷膿毒症價值更大。因此，診斷膿毒症時應用血PCT的同時參考C3a更能提高診斷的準確率。

 

    7  PCT的臨床應用及臨界值

 

    7．1  敗血症、休克及多器官功能衰竭綜合征(MODS)監測  PCT血漿濃度與細菌感染和敗血症嚴重程度和活動程度成正比。Enquix等［13］將116例敗血症患兒依年齡和疾病程度分為4組進行血清PCT檢測。結果發現，預警嬰兒組敗血症的PCT臨界濃度為6．1 ng/ml，預測有效率為93．8％；預警兒童組敗血症的臨界濃度8．1 ng/ml，預測有效率為100％。因此，作者認為，PCT水平8．1 ng/ml作為兒童細菌性敗血症的臨界濃度。日本學者Yukiok等［14］研究發現，血漿PCT水平膿毒症患者為5．4(0．9～477)ng/ml膿毒症休克患者為73．4(9．6~824.1)ng/ml。故此，現在臨床多按PCT濃度>5 ng/ml為膿毒症臨界濃度。

 

    7．2  中樞神經係統感染的鑒別  PCT對鑒別化膿性腦膜炎與病毒性腦膜炎具特異性和敏感性。Gendrel等［1］對18例細菌性腦膜炎及45例病毒性腦膜炎患者進行血漿PCT水平檢測，發現細菌感染者PCT水平明顯高於病毒感染者，當血PCT>5 ng/ml時診斷細菌性腦膜炎的敏感性為94％，特異性為100％。

 

7.3  胰腺炎的鑒別  嚴重胰腺炎病例中，非細菌感染或細菌感染性壞死的鑒別診斷對治療具有深遠意義。Rau等［15］把50例急性胰腺炎患者按水腫性、無菌壞死性、感染壞死性胰腺炎分成三組，檢測血漿PCT濃度發現感染壞死組平均濃度明顯高於無菌壞死組，水腫組最低，通過ROC曲線統計分析，預測感染性壞死胰腺炎的PCT臨界值為0．8 ng/ml，以此臨界值為基準預測感染性壞死性胰腺炎PCT的敏感性、特異性、準確度分別為94％、91％、92％。

 

    7．4  自身免疫性疾病  自身免疫性疾病患者PCT血漿濃度不升高，但並發感染的病人血漿PCT濃度明顯升高。Eberhard等［16］檢測了解情況53名自身免疫性疾病的病人中18名為SLE，35名為脈管炎，這些病人中99％血漿PCT值正常(0．5 ng/ml)；但並發感染的11名病人，PCT值升高，為1．93［0．74～3．22］ng/ml。Schernger等［17］又對25例SLE、25例類風濕性關節炎(RA)和8例係統性抗中性粒細胞胞漿抗體相關性結節性脈管炎(AAV)患者血漿PCT檢測發現，95％的SLE和RA患者血漿PCT濃度小於0.5 ng/ml，95％AAV患者血漿PCT濃度<0．89 ng/ml，故認為1 ng/ml為自身免疫性疾病患者細菌感染的臨界值。

 

    7．5  血液透析病人  鑒定血液透析病人是否細菌感染非常重要。Schmidt等［18］檢測了36例長期血液透析患者血清PCT濃度，結果發現44％患者血清PCT水平升高(0．6~1．6) ng/ml，但無臨床或全身感染的體征，表明長期血液透析患者血清PCT臨界值應為<1．5 ng/ml。

 

    7．6  肺炎  PCT值在鑒別細菌性肺炎與病毒性肺炎時不太顯著。Korppi等［19］對132例肺炎患兒的研究中發現，肺炎鏈球菌肺炎患兒有40％血清PCT>1 ng/ml，而病毒性肺炎患兒隻有12％達到這一水平(P<0．05)。若分別以血清PCT值0．5 ng/ml、1．0 ng/ml或2．0 ng/ml為鑒別細菌性肺炎和病毒性肺炎的閾值，則以0．5 ng/ml閾值的敏感性最強，為55%，以1.0 ng/ml閾值的特異性最強，為88％。

 

    7．7  瘧疾感染  Chiwakata等［20］檢測包括36例輕型瘧疾、24例嚴重瘧疾、6例致死性瘧疾在內的66例瘧疾感染患者血漿PCT濃度。結果發現，PCT的濃度與瘧疾嚴重程度相關。輕型半免疫、無免疫力、嚴重瘧疾、致死性瘧疾患者PCT平均濃度分別為1.07 ng/ml、2．37 ng/ml、10．67 ng/ml和25 ng/ml。Al Nawas等［21］在研究急性瘧疾血中PCT濃度時發現，證實為急性瘧疾的15例患者中最高的PCT值為5.3 ng/ml，懷疑寄生蟲感染未找到瘧原蟲患者PCT值為0．43 ng/ml。

 

    7.8  血液疾病和腫瘤  PCT可用於監測免疫抑製病人，監測化療中白細胞減少的病人，在腫瘤病人中可鑒別由腫瘤分解或化療引起的發熱還是由感染所致的發熱。Nevin等［22］把42例胃癌病人按感染組、非感染組分成兩組，檢測血漿PCT濃度發現感染組平均濃度0．79(0．52～1．06)ng/ml，明顯高於非感染組平均濃度0．42(0．23～0．61)ng/ml，P<0．01，差異有顯著性。說明在診斷痛症感染的PCT濃度應以>0．61 ng/ml作為臨界值。

 

    7．9  器官移植  器官移植後，細菌、病毒、真菌感染是常見並發症，也是影響器官移植成功與否的關鍵因素之一。由於器官移植排斥反應的影響，使傳統感染診斷出現困難。Jareova等［23］研究發現，心、腎移植患者術後2 d～3 d PCT濃度可達到7 ng/ml~10 ng/ml(正常人<0．5 ng/ml)，術後合並感染的患者PCT濃度可升高到46 ng/ml～297 ng/ml；急性排斥反應或巨細胞病毒感染，患者血漿PCT濃度沒有明顯增高。血PCT濃度>10 ng/ml為鑒別器官移植感染較好的臨界值。

 

    7．10  外科疾病和ICU  PCT血漿濃度術後一般不升高或輕度升高，無細菌汙染或內毒素釋放的輕度創傷小手術如疝手術、四肢骨科手術等後，PCT值在正常範圍內；大手術如胃、食管切除術後2 d～3 d，血漿PCT可暫時升高，常不大於2 ng/ml～3 ng/ml，但有時上升到10 ng/ml；在無並發症的術後和正常傷口愈合期，第2天或第3天後迅速下降至正常值，第3天後通常不上升；在係統性炎症或敗血症情況下，PCT濃度明顯升高並持續性上升［24］。根據Reith等［25］研究，在術後第1天或第2天PCT值大於1.5 ng/ml，就表明有繼發並發症的可能。

 

    7．11  兒科疾病  正常產道分娩的新生兒生後48 h內PCT有生理性波動，一般生後24 h達到高峰。鑒於這一生理性波動，Maire等［26］認為生後第1天全身嚴重感染的診斷臨界值為1.5 ng/ml，生後第2天為10 ng/ml，此後與成人診斷臨界值一致。Viallon等［27］將100％鑒別179例細菌性和病毒性腦膜炎患兒的PCT臨界濃度設定為0．93 ng/ml；Hatherill等［28］則把細菌感染和皰疹病毒的PCT臨界濃度設定為1．6 ng/ml，超過此濃度的患兒提示要給予相應抗生素治療。

 

    7.12  腹膜炎的鑒別  腹膜是一個大器官，有非常活躍的免疫應答反應，炎症可迅速通過毛細血管擴散到各個部位，引起PCT升高。Viallon等［29］報道21例細菌性腹膜炎和40例無菌腹水的患者，進行血漿PCT、CRP、Cytokine的比較，發現血漿PCT是診斷細菌性腹膜炎最好的指標，臨界值為0．75 ng/ml，敏感度95％，特異度98％。在局限性腹膜炎如急性闌尾炎、膽囊炎，PCT濃度僅中度升高或不升高。

 

    7．13  急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的鑒別  多種不同的病因可導致ARDS，治療是根據病因的不同而不同。PCT可鑒別診斷ARDS的感染性和非感染性病因。根據Brunkhorst等的研究，細菌性ARDS病人PCT值大體上超過5 ng/ml，而毒素所致的ARDS其PCT濃度僅輕微升高<3 ng/ml，檢驗具差異有顯著性，P<0.01。

 

    7．14  全身性炎症反應綜合征(SIRS)的鑒別  Selberq等［30］檢測ICU22例敗血症、11例SIRS患者血漿PCT，結果發現發病8 h內，敗血症患者血漿PCT平均濃度為16．8 ng/ml，明顯高於SIRS患者血漿PCT平均濃度3．0 ng/ml，根據其他相關的研究，鑒別SIRS和敗血症的臨界值應為3．0 ng/ml較為合理。通過上麵對血PCT濃度在各種疾病中變化和臨界值的綜述，我們可以得出如下結論：PCT在鑒別細菌感染和非細菌感染方麵具有高特異性和敏感性；能診斷性的區分細菌與病毒感染；但對特殊人群或疾病患者，應建立其年齡依賴性參考值或某些慢性疾病的參考值。另外，我們可根據各種疾病PCT的臨界值作為微生物檢測的參考依據，提高檢測準確率和縮短檢測時間，避免資源浪費的同時，利於病人的治療和康複。

作者：李振華，陸學東 《實用醫技雜誌》

 

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