細胞內部控製耐藥性的關鍵

對於體內那些存在明顯缺陷的細胞，尤其是DNA遭到嚴重的不可修複的損害的細胞而言，凋亡是惟一的選擇。通過某種未知方式，細胞能夠感知自己的基因組是否嚴重受損。細胞不再試圖修複創傷，而是按規定自殺。

　　然而，有許多僅僅受了輕微傷害，仍然生機勃勃的細胞也被打發到了凋亡之路上。初初一看，這種自殺行為實在太浪費了。組織不斷地生成新的細胞，代管那些被剔除的隻有些微缺陷的細胞，肆意揮霍有用資源。可是，比起讓一個受損的、也許已經突變的細胞繼續存在最終帶來的風險，這點資源的消耗仍屬小巫見大巫。這就說明，凋亡的一個重要作用就是迅即消滅全身各處組織的越軌細胞，防止它們給黨生事。

　　細胞內部的生長控製係統存在一點點的失控就會觸發死亡程序。這種失控可能發生於癌細胞內部，與代謝失衡及生長信號不當有關。例如，把一個my C癌基因注入一個正常細胞，會引起信號失衡，導致許多細胞啟動凋亡性死亡程序。也就是說，很多通過某種意外突變獲得了川yC癌基因的細胞都會迅速死於凋亡。也許其中有一小部分細胞通過這樣那樣的方法，躲過了幾無可避的殺身之禍。事實上，當細胞內的某個癌基因被激活時，這些細胞都被規定必須自殺。生物體在所有細胞中都埋設了地雷線。這些報警裝置，通過使早期癌細胞迅速自取滅亡，為組織腫瘤的形成構築了路障。

　　我們認為，走在癌變之路上的細胞必定仔細研究過凋亡的雷區。在獲得了某個促進生長的癌基因後，細胞必須設法避免凋亡。這種閃避有時是通過第二次突變完成的。例如，一個激活的my C癌基因常常會觸發凋亡，但在某種情況下，ras癌基因的後繼激活會使細胞避免凋亡。

　　免疫係統最能說明突變對於規避凋亡性死亡的作用。前麵講過，免疫細胞如果不能製造適當的抗體，就會被凋亡消滅。某類淋巴細胞是免疫係統發育過程中的主角，其中有超過95％的細胞是被用這種方式拋棄的。我們現在看到，組織消滅的細胞不僅包括存在明顯缺陷的和危及生命的細胞，而且包括那些僅僅是非生產性的細胞.

　　淋巴細胞對這種死亡程序的抗爭也會導致癌症。BC2癌基因專門阻止死亡程序的觸發，淋巴細胞通過激活該基因可以勝利大逃亡。擁有一個活性BC2癌基因的淋巴細胞群將開始大量擴張，逃過幾乎不可避免的凋亡厄運。這些細胞不是惡性的，它們隻會累積到龐大的數目。可是，幾年之後，其中一些增量細胞也許會經曆其他突變，包括激活周Uc癌基因，然後它們就會變成真正的惡性後代細胞，導致淋巴瘤。越來越多的證據表明，還有其他類型的癌細胞也是要麽通過突變，要麽使BC2癌基因過度表達來激活BC2，確保自己的長期存活。

　　在各類癌症中，單純從數量上來判斷是否屬於癌前細胞，會使腫瘤獲得羽翼豐滿的機會。要形成致命的腫瘤，細胞不僅必須提高自己的繁殖能力同時必須找到躲避死亡的途徑。通過獲取某個活性癌基因，有些癌前細胞群也許成功地提高了自己的繁殖率，但是它們也許並不能擺脫凋亡和老化的威脅；它們通過增加繁殖獲得的任何利益，都可能被等速甚至更快的細胞死亡抵消。細胞群的淨收益也許是規模恒定甚至縮減。隻有解決了細胞的死亡問題，細胞群才能開始迅速擴張，導致馬爾薩斯式的增長”。基因組的衛士，死亡程序的主宰：p53

　　有很多中樞控製者影響著細胞作出凋亡與否的決定，其中最有名的是P53腫瘤抑製基因。它通過自己的蛋白質發揮作用，成為生與死的裁判和主管細胞的健康安寧的高度警惕的衛土。它在細胞機製受損或者在細胞開始胡作非為時，敲響喪鍾。在自身DNA受損後細胞的反應中，P53的作用最為顯著。DNA聚合酶無常的複製錯誤中，人體細胞的基因組總是處在風雨飄搖的狀態。細胞對遺傳損害有兩種反應：要麽使用我們先前描述過的修複機製試圖彌補缺損；要麽拱手言政，進入細胞編程性死亡。如果突變造成的損害較小，細胞會作修複的努力；如果受到嚴重損害，修複機製力有不逮，細胞別無選擇，隻有凋亡。

　　細胞一般依靠P53蛋白質幫助感知DNA損害。與其他腫瘤抑製蛋白一樣，p53蛋白阻止細胞增殖，為修複機製贏得搜索和修複受損堿基序列的時間。一旦消除了損害，P53就功成而退，使細胞繼續生長。

　　這種反應背後的邏輯很簡單。暫停使細胞不能進入需要複製DNA的生長階段。隻有當成功地修複了DNA的損害後，p53蛋白才會頒發進入DNA複製階段的許可證，保證複製酶－－DNA聚合酶－－不至於粗心大意地複製受損的DNA，使得突變代代相傳，產生存在同樣缺陷的後代細胞。

　　如果DNA大麵積受損，則會有截然不同的反應。與前麵一樣，細胞中的p53蛋白達到了很高的濃度。細胞再次被迫停下生長的腳步。但是這一次，細胞的損害評估機製將衡量遺傳授損的範圍，以決定是否激活另一反應：啟動凋亡程序。結果迅捷而明確：細胞約在1小時內死亡，同時死去的是它新近遭受重創的基因。不錯，細胞凋亡作出的犧牲是顯著浪費了生化資源，可是從長遠角度考慮，比起在組織中出現某個突變的、高度癌變的細胞，這種選擇是非常合算的。

　　早期癌細胞通過突變失活P53基因的好處很明顯。一旦某個細胞擊垮了p53基因，就會嚴重削弱自己的損害反應通路。後果之一就是，即便細胞及其後代的基因組受到嚴重損害，細胞們也能繼續繁殖。由於缺少功能正常的戶53，這些細胞將突飛猛進地複製它們已然受損的DNA，將未作修複的功能障礙納入新產出的基因組複製酶中。於是，突變基因組可以延遞不絕了。

　　通常情況下，激活原癌基因、失活腫瘤抑製基因是一個緩慢的突變過程，但是如果沒有盡忠職守的p53存在，將大大加快這個進程。由於這些突變事件限製了腫瘤的擴張速度，因此戶53不動聲色，將大大加速腫瘤細胞群的進化，使成熟的腫瘤提前出現。總而言之，失去P53與DNA修複機製的重大缺陷一樣，摧毀了穩定的基因組。

　　培養皿中的正常細胞有一種輕微傾向，幾乎難以察覺，就是過度累積基因副本。可是如果缺乏功能正常的p53，這種過度累積基因副本的傾向將增大1000倍。如前所述，這種基因“擴增”，將會導致mpc、erb B和erb BZ／neu這樣促進生長的癌基因不斷增加副本。很多種癌症，如腦瘤、胃癌、乳腺癌和卵巢癌以及兒童視網膜神經膠質瘤等，在它們的形成過程中，都經常會出現這些基因的擴增現象。

　　所有腫瘤細胞幾乎都掌握了長生不老的本事，P53的失活在腫瘤細胞的不死過程中助了一臂之力。不死的障礙是端粒的縮減和瓦解。一旦端粒耗減到一定的程度，細胞內部會拉響第一次警報，停止生長，進入垂暮狀態。細胞似乎能夠像感知DNA的損害一樣，感覺到端粒的縮短。為回應這一緊急遺傳事件，細胞動員了P53，通常是切斷細胞的生長。這些細胞將長期處在暮年的靜止狀態。

　　沒有P53的細胞，對端粒的耗減視而不見，繼續生長。它們衝鋒陷陣，繼續繁殖上10代或20代細胞，將老化遠遠拋在腦後。此時，由於端粒繼續縮短，短到一定程度，細胞內拉響了第二次警報。這時細胞會大批死亡，隻有那些複活了瑞粒酶的少數變體細胞能夠逃脫這一劫，修複端粒，獲得永生。盡管p53的失活並不能創造出不死的細胞，但是它使腫瘤細胞獲得了競逐金腰帶－－通過複活端粒酶獲得永生－－的機會。

　　最近，p53失活的另一麵展露人前。腫瘤塊中的癌細胞由於供血不足導致缺氧，因為缺氧－－氧氣饑渴－－而停止生長。正常細胞的缺氧狀態持續事件過長，細胞就會凋亡。p53似乎是反應中介。很多腫瘤細胞中p53基因會被突變失活，這些細胞就具備了超常的耐受力，能一直堅持到成功建立充足血供的時刻，然後恢複通行無阻的迅速增殖。

　　細胞中p53蛋白的狀態對癌症的治療也有直接影響。所有治療癌症的方法－一化療和放療－－一幾乎都是通過損害腫瘤細胞來操作的。化療會直接作用於DNA堿基，改變DNA結構；或者影響DNA複製酶。X線也會對DNA雙螺旋造成難以彌補的損害。

　　30年來，人們設想這些抗癌療法通過大麵積地破壞DNA可以殺死癌細胞。這種破壞當然會壓倒癌細胞的修複機製。由於癌細胞染色體的DNA被撕成碎片，癌細胞將停止生長，一命嗚呼。

　　現在我們知道抗癌療法通常走的是另一條路。劑量足以殺死癌細胞的化療和X線，實際上並沒有給癌細胞的基因組造成大範圍的損害。相反，這些治療方法造成的破壞剛剛夠激活P53以及細胞編程性死亡。因此，治療癌症不是大力擊殺癌細胞，而是扭曲癌細胞的控製機製，將它們推過正常生長和凋亡性死亡的分界線。

　　這就說明了為什麽在決定細胞對抗癌療法的反應過程中，p53總是一個關鍵角色。正如最近的觀察結果，癌細胞喪失p53功能後常常更具耐藥性，顯然是因為難以哄騙癌細胞自殺。這些研究成果對於治療癌症有重大意義，很快，醫務人員就能根據患者腫瘤細胞中p53基因的情況來調整治療方案了。