侵襲性肺曲黴菌病的臨床分析

近年來,隨著免疫缺陷患者的增加,皮質類固醇,免疫抑製劑的應用以及抗腫瘤藥物的應用,深部真菌的發病率逐年增加，曲黴菌是僅次於念珠菌的常見病原菌。侵襲性肺曲菌病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)為院內感染所致的深部真菌感染的一個重要原因。作者對本院自2005年1月至2007年10月收住的12例侵襲性肺曲黴菌感染患者,分析其臨床特點,報道如下。

　　1  臨床資料

　　1.1  一般資料 

　　12例患者中男8例,女4例,年齡30～75歲。確診5例,臨床診斷4例,擬診3例。

　　1.2  12例患者除1例為原發性,即農民一次性吸入大量煙曲菌外,餘11例均伴有基礎疾病,其中慢性阻塞性肺病3例長期服用激素(強的鬆10mg-30mg/d,時間在6個月～2年),支氣管哮喘1例,服用強的鬆20～30mg 1年；肺癌化療後粒細胞減少3例［白細胞（1.5～2.6）×109］,大麵積燒傷2例,免疫功能正常,應用廣譜抗生素(包括亞胺培南,萬古黴素)，特發性肺間質纖維化2例,服用激素30mg/d 3個月,肺結核伴糖尿病1例。

　　1.3  臨床表現 

　　主要有持續性幹咳為主,伴有咳白色粘痰4例,黃痰5例,其中痰中帶血4例.有明顯胸悶氣促9例,12例均有不同程度發熱,體溫38～39℃,最高可達40℃。伴乏力,消瘦,納差等全身症狀。伴低氧血症9例，其中6例伴呼吸衰竭。

　　1.4  誤診情況 

　　除1例原發性病例外餘11例均誤診為肺炎,均有不同程度的抗生素聯合應用,誤診時間2～14d不等。

　　1.5  診斷方法 

　　經肺CT引導下肺穿刺病檢獲得組織細胞學確診2例；經氣管鏡下肺活檢(TBLB)獲得診斷3例，組織加上氣管鏡下肺泡盥洗(BALF)培養獲得、行(BALF)培養真菌塗片及培養結合多次痰培養獲得診斷4例。

　　1.6  胸部X線和CT影像學表現為

　　(1)雙肺胸膜下密度增高的結節實變出現空腔陰影,有典型的暈輪征4例;(2)兩肺出現彌漫毛玻璃樣肺間質病變征象4例,以胸膜為基底契形實變影伴胸腔積液2例，(3)兩肺多發浸潤影2例。

　　1.7  診斷標準 

　　參照侵襲性肺部真菌感染的診斷標準和治療原則(草案)［１］分為確診組,臨床診斷組,臨床擬診組。具體如下:(1)確診條件; 至少符合1項宿主因素,肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征及1項微生物學或組織病理學依據;（２）臨床確診: 至少符合1項宿主因素,肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征及1項微生物學檢查依據;（３）臨床擬診: 至少符合1項宿主因素,肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征。

　　2  結果

　　單用伊曲康唑治療6例,用兩性黴素聯合伊曲康唑、兩性黴素脂質體序貫口服伊曲康唑、伏立康唑序貫口服伊曲康唑各2例(具體用法見討論)。臨床確診中死亡、好轉各2例,痊愈1例,臨床診斷中死亡、痊愈各2例,臨床擬診死亡、痊愈、好轉各1例,總病死率41.7%。

　　3  討論

      

　　肺曲黴菌病是由曲黴菌感染或吸入曲黴菌屬病原引起的一組急慢性肺部病變,曲黴菌腐物寄生的形式廣泛存在於自然界,是條件致病菌。臨床上一般將肺曲黴菌病分為曲菌球,變態反應性支氣管肺曲黴病(ABPA)和侵襲性肺曲菌病(IPA),其中IPA病死率最高,發病率有逐漸上升趨勢. 北京協和醫院［2］1953至1993在屍檢中有85例深部真菌感染，其中70％為肺部真菌感染，毛黴菌加曲黴菌85％。曹彬［3］等回顧性總結38例肺部真菌感染中曲黴菌占15/38,為首位。以往國內文獻多報道肺部真菌感染主要為念珠菌肺炎，而國外報道侵襲性肺部真菌感染曲黴菌占首位，主要是診斷標準不同所致。對於IPA的診斷臨床早期有一定困難,誤診率較高,本組有11例早期均誤診為一般的肺部感染，金標準是組織學檢測依據，包括經皮肺穿刺，開胸肺組織活檢，經支氣管鏡肺組織活檢，本組有4例獲得組織標本，2例為經皮肺穿刺，2例為TBLB，但臨床上患者因多種原因包括病情較重不能穿刺檢查，故痰標本檢查為主要手段，但陽性率不高，在確診的IPA中可有70％痰檢陰性，血液培養陽性率較低［4］。另經支氣管經盥洗能提高檢查陽性率，2者聯合可提高陽性率15％～20％［5］。本組有7例進行BALF,結合多次痰培養可獲得真菌菌絲結果。有報道［4］BALF中菌絲的鏡檢和培養特異性可達97％，但敏感性30％～50％。臨床上要結合多種方法進行檢測。Raad等［6，7］曾用PCR診斷IPA患者BALF中的曲菌DNA，其敏感性，特異性，陽性預測值和陰性預測值分別為80％，93％，38％和99％，而監測患IPA的腫瘤患者血液中曲黴菌DNA時為100％。

IPA的發生有2個條件：患者有免疫缺陷和接觸曲黴菌，極個別患者免疫功能正常。臨床上分為原發性和繼發性，多為繼發性。本組有1例為原發性，農民在曬陳麥時1次吸入大量曲黴菌所致,病情進展迅速,入院第2天就死亡。在繼發性IPA患者曲黴菌孢子進入遠端支氣管，局部條件適宜生長時，則出芽並形成菌絲，造成組織破壞。實驗研究證明［8］，巨噬細胞可吞噬並殺滅曲黴菌孢子，中性粒細胞可阻止曲黴菌菌絲的形成並殺滅菌絲，而單核細胞則主要影響分生孢子。糖皮質激素可減弱巨噬細胞單核細胞和中性粒細胞殺滅孢子，菌絲的功能。故在繼發性IPA患者多為免疫缺陷者。本組有6例為長期應用糖皮質激素，3例為腫瘤患者化療後粒細胞減少者。IPA臨床症狀與其他肺部感染無明顯特異性，大多為發熱，咳嗽，伴有胸悶氣促以及消瘦，體重下降等症狀，部分患者有咯血。本組有4例伴痰中帶血。有嚴重者可出現致命性大咯血，為曲黴菌侵犯形成真菌性動脈瘤所致。故臨床上免疫缺陷患者，在應用糖皮質激素等免疫抑製劑，或廣譜抗生素過程中出現與原肺部感染不符的發熱，不能解釋的胸悶氣促。咯血須高度懷疑IPA可能。本組有2例為大麵積燒傷患者在原肺部感染經廣譜抗生素治療過程中出現再次發熱不退，並迅速出現呼吸衰竭。

    　

　　IPA的影像學有其一定特異性，典型表現為兩肺多發結節團塊影，並迅速可見多發空洞及新月樣改變。早期可出現局限性或雙肺多發浸潤，常分布在周圍肺野，呈兩肺彌漫磨玻璃樣間質改變,部分出現結節狀，並迅速出現空洞，與其他肺部感染不同的是肺部病變進展迅速，臨床症狀進展快，部分患者迅速出現呼吸衰竭，本組中有9例有不同程度的低氧,其中有6例達到呼吸衰竭標準,故臨床上對高危人群，結合典型影像改變應高度懷疑IPA。

        

　　對IPA 的治療藥物主要有兩性黴素，伊曲康唑以及伏立康唑。兩性黴素常用劑量為0.8～1.0mg/(kg·d),但肝腎功能損害及輸液反應多，須從小劑量開始嚴密監測。目前應用兩性黴素脂質體可減少反應。本組患者有4例應用兩性黴素。伊曲康唑是治療肺曲黴菌病的二線藥物，具有毒性低，耐受性好及具有口服製劑等特點。推薦劑量為靜脈400mg，1次/d，連用2d，接著200mg,1次/d，7～12d，改口服400mg/d，總療程16周。本組患者有6例單獨應用伊曲康唑。伏立康唑是第二代三唑類抗真菌藥物，對曲黴菌抗菌效力強（平均MIC 0.19～0.58ug/ml），口服製劑生物利用度達96％，推薦劑量為靜脈用藥每次6mg/kg,共2次，間隔12h。維持3mg/kg,1次/12h。口服用藥，體重>40kg，400mg/次,共2次，間隔12h，維持200mg,2次/d，體重<40kg,200mg/次，共2次，間隔12h，維持100mg,2次/d。本組有2例患者應用伏立康唑後序貫口服伊曲康唑均好轉,但價格較昂貴,用法為負荷劑量:靜脈給予6 mg/kg, 1次/12h,連用2次。輸注速率不得＞3 mg/（kg·h),在1～2h內輸完。維持劑量:靜脈給予4 mg/kg, 1次/12 h。治療不耐受者將維持劑量降至3 mg/kg,1次/12h。均有較好療效。以上3種藥物療效比較，因本組病例數少不能做出統計學比較，臨床上須結合患者病情，全身狀況以及經濟情況選擇藥物。另外免疫治療如粒細胞集落刺激因子，粒－單核細胞集落刺激因子在體外有增強吞噬集損害曲黴菌菌絲的作用，可能有一定的臨床價值。 

IPA臨床的病死率極高，本組為41.7％(5/12),且臨床病情進展迅速，因臨床診斷有一定困難,不能及時早期治療，故患者存在免疫缺陷者,結合肺部影像學改變,盡早進行的各種實驗室檢查手段以明確診斷,進行早期治療對降低病死率有一定效果。

作者：呂冬青 

  　　1 中國內科雜誌編輯委員會. 侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則.中華內科雜誌, 2006,45(8)∶ 697.

　　2 杜斌,張海濤,陳德昌,等.3447例屍檢病例的深部真菌感染分析.中華醫學雜誌,1996,76(5):352～354.

　　3 曹彬,蔡伯薔,王輝,等.肺部真菌感染152例病原譜再評價.中華結核和呼吸雜誌,2007,30(4):279～283.

　　4 Soubani AO,Chandrasekar PH.The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis.Chest,2002，121:1988～1999.

　　5 Fischler DF,Hall GS,Gordon S,et al.Aspergillus in cytology specimens:a review of 45 specimens from 36 petients.Diagn Cytopathol, 1997，16:26～30.

　　6 Raad I,Hanna H, Huaringa A, et al.Diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis using polymerase chain reaction-based detection of aspergillus in BAL. Chest,2002，121:1171～1176.

　　7 Raad I,Hanna H,Sumoza D. Polymerase chain reaction on blood for the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis in cancer patitents. Cancer,2002，94:1032～1036.

8 Roilides E ,Blake C,Holmes A,et al.Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interferon-gamma prevent dexamethasone-induced immunosuppression of antifungal monocyte activity against Aspergillus fumigatus hyphas.J Med Vet Mycol,1996，34:63～69.