卡他莫拉菌的藥敏近況及其耐藥機製

卡他莫拉菌一直被認為是呼吸道正常寄居菌群，一般不致病。但近年來的研究表明，該菌可導致多種急慢性感染，如兒童慢性鼻竇炎、中耳炎、腦膜炎、心內膜炎和敗血症，現已躍居為小兒呼吸道感染的第3 位致病菌。本菌可產生β-內酰胺酶，使其對抗生素的耐藥性較強。

 

一、國內藥敏研究現狀

    目前，卡他莫拉菌的致病性已引起國內學者們的關注，但NCCLS(國際臨床實驗室標準化委員會) 仍未明確卡他莫拉菌的藥敏結果判斷標準，所以許多文獻所報道的卡他莫拉菌的藥敏結果缺乏一致性，其結果相差較大。高傳化等[ 1 ]報道，該菌對青黴素、苯唑青黴素、氨苄青黴素的耐藥率分別為22. 8 %、14. 9 %和19. 1 %。而何巧潔等[ 2 ] 對大連醫學院下呼吸道感染該菌病例的研究結果表明，其對青黴素、苯唑青黴素耐藥率達50 %以上。儲青[ 3 ]報道該菌對青黴素的耐藥率為70 % ，對氨苄青黴素耐藥率為29 %。上述結果表明，對卡他莫拉菌感染的治療，青黴素類抗生素已不能作為首選藥物。卡他莫拉菌對第一代頭孢類抗生素如頭孢唑林、頭孢噻吩的耐藥率為20 %左右[ 2 ，3 ] ，而對第二代、第三代頭孢類抗生素比較敏感[ 2～4 ] 。對於大環內酯類抗生素普遍敏感，如紅黴素、乙酰螺旋黴素、羅紅黴素的耐藥率分別為6 %、2 %、3 %[ 4 ] ，但也有報道紅黴素的耐藥率達50 %[ 1 ] 。磺胺類曾作為治療卡他莫拉菌感染的有效藥物，但目前對複方新諾明的療效有較大分歧，其耐藥率為9 %～70 %[ 4 ，5 ] ，其結果有待進一步證實。卡他莫拉菌對喹諾酮類、氨基糖苷類、四環素和氯黴素高度敏感，但個別地區如北京對四環素的耐藥率達45 %[ 4 ，5 ] 。

 

二、國外藥敏研究現狀

    在國外，卡他莫拉菌已成為繼肺炎鏈球菌和嗜血流感杆菌之後的第3 位院外感染的條件致病菌。許多學者致力於卡他莫拉菌的耐藥狀況研究，其結果的判定多用NCCLS 對流感杆菌的判定標準。

 

1. 青黴素類：由於卡他莫拉菌產β-內酰胺酶率急劇升高，導致其對青黴素類抗生素普遍耐藥。Daniel 等[ 6 ] 1997～1998 年對亞洲和歐洲48 個地區的研究結果表明，卡他莫拉菌對阿莫西林的最低抑菌濃度(MIC90 ) 為8mg/ L 。Bandak等[ 7 ]對1998～1999 年15 個國家卡他莫拉菌抗生素的耐藥分析中得出，其中阿莫西林MIC90 為4mg/ L 。Fluit 等[ 8 ] 對167 例來源於20 家歐洲醫院的卡他莫拉菌研究表明，青黴素耐藥率為92 %。青黴素類抗生素已不能做為治療卡他莫拉菌感染的一線藥物，對於β-內酰胺酶陽性的菌株，不管藥敏結果是否敏感，均應視為對青黴素、阿莫西林及氨苄西林耐藥。

 

2. 頭孢類抗生素：目前，國外報道卡他莫拉菌對第三代頭孢類抗生素普遍敏感，而對第二代頭孢類抗生素均存在不同程度的耐藥。Daniel 等[ 6 ]報道頭孢呋辛MIC90為2mg / L ，頭孢曲鬆MIC90為0. 5～1. 0mg / L 。Bandak 等[ 7 ] 報道頭孢呋辛與前者相同，頭孢克洛的MIC90 為1mg/ L 。頭孢丙烯MIC90為8mg / L ，氯碳頭孢的MIC90為2mg / L 。結果表明頭孢丙烯的敏感性很差。在亞洲太平洋地區，Larrson 等[ 9 ] 從南印度收集的卡他莫拉菌的藥敏結果表明，其對頭孢噻肟比較敏感。盡管頭孢類抗生素的MIC 呈上升趨勢，但第三代頭孢類抗生素對治療卡他莫拉菌感染目前仍很有效。

 

3. 大環內酯類：Daniel 等[ 6 ] 報道在亞洲和歐洲，阿奇黴素的MIC90為0. 06mg / L ，克拉黴素為0. 12mg / L 。在北美，阿齊黴素、克拉黴素和紅黴素的MIC90 分別為0. 12mg/ L 、0. 25mg/ L 、0. 25mg/ L ，其耐藥率為0[ 10 ] ，與國內報道相比存在差異。但在西班牙，紅黴素的耐藥率呈上升趨勢[ 11 ] 。

 

4. 喹諾酮類：卡他莫拉菌對喹諾酮類極度敏感。Daniel等[ 6 ]報道左氟沙星對卡他莫拉菌的MIC90 為0. 06mg/ L 。Bandak 等[7] 報道歐洲、南非、拉丁美洲環丙沙星MIC90 為0. 03mg/ L 。另有報道在加拿大，卡他莫拉菌對環丙沙星、左氟沙星的耐藥率均≤1 %[12] 。Nightingale[ 13 ] 報道莫氟沙星(BAY1228039) —— 一種新的82甲基2氟喹諾酮類抗生素，對卡他莫拉菌的MIC90為0. 25mg/ L 。

 

5. 其他抗生素：β-內酰胺酶抑製劑對產β-內酰胺酶的菌株有較強活性。Daniel 等[ 6 ]報道在日本、英國、德國、法國和意大利，阿莫西林/ 棒酸對卡他莫拉菌的MIC90 為0. 25mg/L ，在西班牙為0. 5mg/ L 。對氨基糖苷類，在西班牙，17 %分離株對鏈黴素耐藥，對卡那黴素、新生黴素也有耐藥株存在[ 11 ] 。Larrson 等[ 9 ]對南印度的報道為卡他莫拉菌對氯黴素和四環素都比較敏感，對TMP/ SMZ 15 %表現為敏感性下降，9 %表現為耐藥。在台灣，8. 8 %和14. 4 %的分離株對SMZ及四環素耐藥[ 14 ] ，其原因有待進一步研究。

 

三、卡他莫拉菌的耐藥機製

    卡他莫拉菌對青黴素類抗生素普遍耐藥的原因是β-內酰胺酶中的BRO 內酰胺酶的產生所致。自1977 年首次報道β-內酰胺酶陽性菌株後，β-內酰胺酶陽性率急劇上升。最近文獻報道在北美和歐洲，β-內酰胺酶的陽性率高於90 % ，研究中未發現有明顯的地區變化[ 15 ] 。在亞洲太平洋地區， β-內酰胺酶的陽性率為68 %[ 9 ] 。在台灣，β-內酰胺酶的陽性率為98. 5 %[ 14 ] 。BRO 內酰胺酶是位於細菌外膜上的一種33kD 的脂蛋白，是由染色體介導的，基因可能位於結合轉座子上。目前發現有三種BRO 內酰胺酶，即BRO-1 酶、BRO-2酶和BRO-3 酶。耐藥株中約90 %產BRO-1 ，其餘10 %產BRO-2 酶， 極個別的菌株產BRO-3 酶[ 5 ] 。國外也有報道BRO-1 酶和BRO-2 酶產生率分別為97. 5 %和2. 5 %[ 16 ] 。與產BRO-2 酶的菌株相比，產BRO-1 酶的菌株具有更高的MIC ，原因在於，BRO-1 的高轉錄活性可產生更多的BRO-1酶，而BRO-2 酶產酶量的下降是由於卡他莫拉菌β-內酰胺酶基因(bla) 增強子區的21bp 缺失所致[ 17 ] 。有報道對於所有產BRO-2 酶的菌株，阿莫西林的MICs 為1mg/ L ，而大量β-內酰胺酶陽性對阿莫西林MICs 為1mg/ L 的菌株中產BRO-1 酶的菌株占88. 1 %[ 16 ] 。在BRO-1 酶陽性的菌株中也存在許多菌株對阿莫西林敏感，說明產酶與其耐藥性並不完全一致，可能還有其他機製存在。另外，有報道8 %青黴素耐藥菌株的β-內酰胺酶為陰性，其原因可能是由TEM-1β-內酰胺酶所致[ 11 ] 。

 

    目前，在國內外均有耐四環素菌株的報道。在台灣，卡他莫拉菌對四環素的耐藥率為14. 4 %[ 14 ] ， 在北京為45 %[ 5 ] 。有人分析了四株四環素耐藥菌株，結果表明在細菌染色體上攜帶有TetB 基因，該基因不能被轉移[ 8 ] 。對同一地區此種菌株的分析結果表明，該種耐藥性的傳播是由同種菌株的擴散造成的。

 

卡他莫拉菌對氨基糖苷類耐藥，據報道是由於耐藥菌株可產生氨基糖苷類修飾酶，但對此酶尚需做進一步研究[ 12 ] 。

 

大量卡他莫拉菌耐藥菌株的出現與廣譜抗生素的廣泛應用有關。Thrane 等[ 19 ]對應用抗生素治療0～5 歲兒童中耳炎的研究發現，經抗生素治療組與未接受抗生素組相比，前者培養出的卡他莫拉菌β-內酰胺酶陽性率高於後者，盡管其統計學結果無顯著意義，但表明了這樣一種趨勢，即隨著廣譜抗生素的應用，細菌的β2內酰氨酶陽性率升高。

作者：王　豔　首都醫科大學附屬北京兒童醫院  (郵編100045)《北京醫學》

參考文獻

 

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