自1983年Warren和Marshall首先從慢性活動性胃炎患者的胃粘膜活檢的標本中分離到幽門螺杆菌(Helicobacter pulori,HP)以來，國內外對此進行了大量的研究。本文試從致病因素和機製方麵探討HP的消化係統疾病中的作用。
1 有利於細菌定居的因素
1.1 螺旋形及鞭毛 螺旋形允許HP在粘液中遊動，而不粘附於上皮；鞭毛使其在粘液中有足夠的能動性[1]。
1.2 磷脂酰乙酸胺 GM3神經節苷酯及LewisB抗原的特異性依附使HP選擇性地定植於胃的粘液分泌上皮細胞[1]。
HP可以影響粘膜腺體的結構及功能，增加粘膜的炎症細胞數量，包括淋巴細胞、單核細胞/巨噬細胞，嗜曙紅細胞和漿細胞。漿細胞分泌特異免疫球蛋白G或者SOGA。HP的不少產物都可以作為炎症的調理素[2]：①多形核白細胞HP合成和分泌FMLP可以引起PMNL的聚集， fMLP所激活的 PMNL可以釋放降解酶和反應性氧代謝產物，同時伴有免疫複合物和激活和補體。這些分泌的產物可以破壞上皮細胞的功能和粘液層，這有可能導致胃粘膜屏障的功能喪失[3]；②感染時單核細胞可以釋放白細胞介素、腫瘤壞死因子和自由氧根[4]。此外可以引起明顯的單細胞及巨噬細胞氧化爆發反應[5]；③可產生粘附因子可能對炎性細胞的趨化移動有影響；④可產生一種血小板活化因子[2]。它是一種作用很強的磷脂介質在體內可以增強血小板聚集，釋放血管活性胺，趨化中性粒細胞，並且具有強烈的致水腫作用；⑤可產生一種血小板因子，但其具體作用機製不明；⑥低分子量化學吸引蛋白吸引中性白細胞和單核細胞，釋放反應性的氧類和白細胞介質。
3 細胞因子
3.1 腫瘤壞死因子（DNF）HP菌體可提取的脂多糖類（LPS）導致腫瘤壞死因子的產生[6]。TNF可引起組織損傷、厭食、蛋白質分解、脂類減少、心內膜下炎症、胰島素耐受、急性期蛋白釋放，還可增加腫瘤轉移的發生率。
3.2 表皮生長因子（EGF）HP在胃癌發生中起作用。一種解釋是感染間接地的周到胃新生物的形成，其原因可能是胃上皮表皮生長因子的表達。EGF可促進小腸上皮的發育可直接作用於壁細胞，抑製胃酸和胃蛋白酶的分泌，在有炎症的竇部粘膜比非炎症竇部粘膜的增殖區或其附近。表皮生長因子的濃度更高。另外，在炎症粘膜中，EGF的表達與淋巴細胞有關，淋巴細胞可以通過細胞毒素的釋放而導致胃上皮細胞的表皮生長因子的表達[7]。
4 白細胞介質
4.1IL-1 HP菌體和提取的LPS導致 IL-1的產生[6]。IL-1具有細胞保護、抑製胃分泌及胃排空、抑製攝食行為等作用。
4.2 IL-2R HP細胞連同純化的LPS的細胞中提取的蛋白質都夠活化單核細胞，活化後的單核細胞能在其表麵表達 iL-2受體，IL-2表達的增加，可以促進宿主抵禦HP[6]。 4.3 IL-6 取自HP感染的活動性胃炎患者的胃粘膜活檢標本的上清液在體外培養，發現在高水平反IL-6[2]。IL-6具有多種生物學活性，這包括作為第二信號誘發CD4+T細胞分泌IL-2，加速TC細胞的分化，誘導B細胞終末分化，刺激B細胞產生抗體。
4.4 IL-8 在合並HP感染的竇部活檢標本中有高濃度的IL-8分泌，IL-8是一種潛在的中性白細胞趨化性和激活的肽，也是人類中性白細胞活化肽（NAP-1）[8]。
5 脂多糖和表麵蛋白質
脂多糖可以引起表型的改變、細胞毒素的產生、氧根的形成，而這些又可引發人類單核細胞的激活[5]。HP表麵蛋白質，富含尿素毒酶而不含LPS，刺激HP表型的、轉錄和功能的改變，以適應高度活化的單核細胞[6]。
6 HP相關酶類
6.1 蛋白酶 HP細胞外蛋白酶和脂酶，能容易降解粘膜蛋白和脂類，但這些酶類的活性可以被一種胃腸保護因子sulglycotide所抑製[1]。
6.2 磷脂酶幽門螺杆菌的溶解物含有磷脂酶，能消化單層磷脂，溶化上皮細胞膜和粘液層，增加粘膜的溶觖性[1]。
6.3 尿素酶 HP的尿素酶可產生氨，它對於真核生物的細胞有毒性作用[2]。最近的調查指出，組織培養的空泡形成可能歸因於尿素酶所產生的氨，而不是 hP的細胞毒素[9]。氨的產生使HP能在胃環境中生存。此外尿素酶所產生的氨與a-酮戊二酸結合形成穀氨酰胺，阻斷三羥酸循環，從而減少需氧細胞的ATP合成。
7 免疫機製
關於HP感染引起的免疫反應已成為目前研究中的一個熱點。當HP感染涉及粘膜時，能引起導致癌症生長的免疫反應。已有研究認為，用抗菌素治療患者合其清除HP，能阻止某些早期類型的胃癌。
7.1 淋巴細胞及漿細胞， HP感染時，B和T淋巴細胞都出現，但生在T細胞中，那些產生CD8標誌物的出現過度表達[2]。淋巴細胞和漿細胞可以分泌IGG和IGM[1]。
7.2 抗體的產生 從混合性胃腺癌以及HP相關的慢性胃炎患者中分離出兩種單克隆IGM抗體，抗體103/51和105/79抑製腫瘤細胞的粘附。抗體刺激胃癌細胞，促進它們的增殖。同時可能在由胃癌前狀態演變為腫癌中起作用。但這還需要進一步的證實。FORMAN博士和同事得出結論：與對照相比，那些隨後發展為胃癌的患者中存在著較高的特異性HPIGG，有可能這些抗體的產生起初是由能導致慢性胃炎的細菌抗原所刺激[10]。胃癌患者中HP感染的最好標誌物可能是IGG。有人發現央小凹上皮水平正常情況下由PAS陽性細胞特異性定植的位置72.7%HP陽性的慢性淺表性胃炎或者正常胃粘膜中沒有發現[11]。
7.3 HLA-DR HP感染時，活化的單核細胞能在其表麵表達 hLA-DR。在體外 HP感染在胃上皮細胞的表麵刺激HLA-DR的表達[2]。HLA-DR表達可以促進有關的HP抗原的表達這是對 hP免疫應答中的一個關鍵步驟，隨且產生HP特異性抗體[6]。
8 泌酸機製
8.1 壁細胞 HP感染時，壁細胞內出現脂質小滴，細胞內水腫和分層體，同時對胃泌素的刺激反應減弱[2]。
8.2 胃泌素 HP感染可以幹擾胃泌素-鹽酸的內環境恒定。在HP感染患者中正常胃酸水平似乎並沒有減少胃泌素的產量。可能是HP所產生的。氨可以中和G細胞或生長抑素分泌細胞的鄰近環境；慢性竇部炎症可以上調胃泌素產量[2]。細胞漿中胃泌素MRNA翻譯水平的增加和漿膜中胃泌素釋放的增加可能導致HP陽性患者中的高胃泌素血症[12]。而胃泌素可以促進胃癌細胞的增殖，刺激胃癌生長[2]。
8.3 生長抑素 在HP感染患者中，除竇部D細胞密度的減少外，D細胞中生長抑素的合成抑製也可能使竇部生長抑素減少，生長抑素的缺乏可能導致高胃泌素血症[12]。另外，生長抑素作為抑製因子不僅可抑製內分泌細胞的激素產生，還可以抑製細胞增殖的有絲分裂。
9 粘膜-粘液屏障
HP產物連同細菌的增殖對胃粘液有溶解作用，可導致胃粘膜表麵的粘液凝膠層變薄，粘液顆粒結構異常和分泌方式的改變[13]。部分患者出現腺體的萎縮，另外由於HP尿素酶分解尿素釋放出氨，從而導致上皮細胞的更替加速，球形/橢圓形微膠粒的合成受損，因此粘液的生物合成時間縮短。但這種結構的損害是有限的。因為細胞的更替首先是由HP感染水平而後由尿素的底物所限製[14]。根除HP後，淺表粘膜的損害和粘液的減少都明顯地減弱[15]。
10 亞硝基化合物的合成
HP感染可引起胃酸分泌的減少、胃腔內HP增高，這有利於胃內其它細菌的生長。這些細菌可能導致硝酸鹽轉變為亞硝酸鹽，有助於致癌的亞硝酸胺的形成[16]。
11 自由基
過氧化氫酶，該酶使HP在胃粘膜以及吞噬細胞空泡中生存，免受H2O2的作用[1]。HP組分可以影響氧根代謝的細胞內途徑。過氧化氫酶可以在這條途徑中充當清除劑。超氧化物歧化酶（SOD）HP感染時，胃液中銅鋅過氧化物歧化酶顯著降低，LPO則明顯增高，提示清除自由基能力減低，引起細胞過氧化損傷而誘發癌變。超氧化物及過氧化物：慢性炎症細胞產生超氧化物和氮的氧化物，可以形成反應性的氧類和亞硝酸胺，有致癌作用。維生素CHP感染患者胃液中維生素C水平是下降的，而維生素C是一種抗氧化劑，能夠阻止胃中亞酸酸胺的形成。
12 細胞毒素
HP最有意思的特征是所謂的“空泡形成細胞毒素”。這種87KDA蛋白在65%的HP菌株中表達，並且在上皮細胞中形成空泡。幾乎所有HP相關的十二腸潰瘍的患者均有能形成空泡的細胞毒素的分離菌株。細胞毒素的蛋白基因是所謂Vaca，已經被Cover等克隆。Vaca基因在所有HP中均有表達，但是僅有65%分離株中產生活性蛋白。細胞毒素有可能在胃癌及癌前病變中起作用。細胞毒素相關基因A，或者是CAGA是一種127KDA的蛋白。 cAGA是空泡形成毒素作用的一種標誌物，CAGA基因隻有在VACA細胞毒素作用存在的情況下表現，毒素的抗體幾乎在所有十二指腸潰瘍患者中出現。理論上講，CACA抗體的缺乏意味著十二指腸潰瘍不能形成[7]。
13 膽汁酸
膽汁轉流術後，HP可在殘胃再定殖。HP造成的低胃酸使其它細菌繁殖和膽汁返流(BillrothⅡ式術後較Ⅰ式為嚴重）。使殘胃更易發展為殘胃癌。
14 細胞的更替與增殖
HP感染可能導致細胞更替及增殖，在過增殖狀態中，內生的突變可以促進基因的損傷，這種損傷積累最終可以導致腫瘤的轉變，根除HP之後，代表細胞複製的PCNA（增生的細胞核抗原）標記細胞明顯減少，這種清除後的狀態非常類似於正常胃粘膜，這也驗證了感染後的粘膜處於一種過增殖狀態[15]。
15 細胞核及染色體
15.1 細胞核變化HP清除後，AgNOR（銀染核仁組成區）核均數顯著的下降，而多核細胞浸潤與AgNOR數呈正相關，多核細胞可改變細胞核DNA氧化反應的能力。這在增加胃癌的危險性中起重要作用[19]。
15.2 DNA損害HP代謝產物產生的多種酶類和毒素造成細胞DNA損害，繼而招致一些基因抑製物減弱和癌基因表達，產生內源性突變物，通過複製錯誤，基因突變致癌。多形核白細胞可以引起氧化爆發，從而導致DNA損害。
15.3 基因改變 胃癌、腸化生和不典型增生的各類病變中HP陽性患者中的p21和p53的表達均明顯高於HP陰性患者,說明HP感染時ras-p21和抑癌基因p53突變體的產物可能通過不同途徑協同起到致癌作用[17，20]。HP感染後易於發生C-Ha-ras第十二位點突變，提示HP感染與ras基因活化有關[21]。
以上從15個方麵探討了HP在胃腸道良惡性病變中致病因素和機製，這方麵的研究工作，正在深入進行，最近又提出HP與熱休克蛋白、一氧化氮、維生素A等與醇結合蛋白（RBP）有關。但是HP在胃腸道疾病中究竟起多大作用，其直接的致病機製等還有待於以後的工作中解決。現代分子生物學技術的發展有望為這些問題的解決開辟一條新的途徑。
作者：任剛 《醫學綜述》
參考文獻 （略）
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