特異性免疫（2）

四、免疫應答

    免疫應答 (immune response ， Ir) 是抗原進入機體後，免疫活性細胞對抗原分子的識別、活化、增殖、分化以及最終通過產生抗體和致敏淋巴細胞及淋巴因子發生免疫效應的一係列複雜的生物學反應過程。通過產生抗體而進行的免疫稱為體液免疫，通過產生致敏淋巴細胞及淋巴因子而進行的免疫稱為細胞免疫。免疫應答對維持機體正常生理功能，保護機體免受異物的侵害和抗腫瘤起重要作用。但在異常情況下，可造成機體損傷，如超敏反應和自身免疫病等。

（二）免疫應答的 3 個階

    免疫應答的內容和發生階段一般分為：感應階段、反應階段和效應階段。

1 ．感應階段

    抗原進入機體後一般即被輸送到二級淋巴器官，除少數可溶性物質可以直接作用於淋巴細胞外，大多數抗原都要經過巨噬細胞的攝取與處理，結果大部分被迅速分解，失去抗原性。隻有一小部分未被降解，其抗原表位與巨噬細胞的 RNA 結合構成抗原 -RNA 複合物，並濃集於巨噬細胞表麵，免疫原性大增。特異性抗原刺激 T 細胞引起細胞免疫一般都要經巨噬細胞傳遞信息。引起體液免疫的抗原，大多數為胸腺依賴抗原 (TD) ，也需要經巨噬細胞處理，並將抗原信息傳遞給輔助性 T 細胞 (T H ) ，再傳遞給 B 細胞，先產生 IgM ，轉換為 IgG 並有免疫記憶。少數抗原不需要巨噬細胞和 T 細胞的輔助，為非胸腺依賴抗原 (TI) ，可直接刺激 B 細胞。

2 ．反應階段

    T 細胞被激活後轉化為淋巴母細胞，細胞增大，胞漿豐富並迅速增殖、分化，最後有些細胞成為具有各種免疫效應的致敏淋巴細胞。 B 細胞受抗原刺激後，也發生增殖、分化，其中有些轉化為漿母細胞，再增殖、分化成為合成和分泌各種抗體的漿細胞。一部分淋巴細胞受抗原刺激後，在增殖、分化過程中，中途停頓下來，成為記憶細胞，在體內長期存在。數月至數年後，它能同再次進入機體的相應抗原起免疫反應。

3 ．效應階段

    抗體和致敏淋巴細胞都可以與抗原結合產生特異性免疫反應。在這個過程中，除了 T 細胞分泌特異性或非特異性的可溶性因子，發揮輔助、協同、抑製及其他效應外，尚有補體及許多輔助細胞如單核細胞、巨噬細胞、粒細胞及 NK 細胞等的協同作用。

（二）抗體與體液免疫

    抗體 (antibody) 是由抗原刺激機體後所形成的一類具有與該抗原發生特異性結合反應的免疫球蛋白 (Ig) 。已知有 IgG 、 IgA 、 IgM 、 IgD 和 IgE 等 5 類免疫球蛋白，它們普遍存在於生物體內的血液、體液、外分泌液及某些細胞 ( 如淋巴細胞 ) 的細胞膜上。

1 ．抗體的種類與結構

    在血清中， Ig 含量最高，研究得較清楚。 1963 年 Porter 對 IgG 的化學結構提出了一個由 4 條肽鏈組成的模式圖。

    所有 IgG 的基本結構單位都是由 4 條多肽鏈組成的。兩條相同的長鏈稱為重鏈 (H 鏈 ) ，通過二硫鍵連接起來，呈 Y 字型。兩條相同的短鏈稱輕鏈 (L 鏈 ) ，通過二硫鍵連接在 Y 字的兩側，使整個 IgG 分子呈對稱結構。在多肽鏈的羥基端 (C 端 ) ，占輕鏈的 1 ／ 2 與重鏈的 3 ／ 4 區段，氨基酸的數量、種類、排列順序及含糖量都比較穩定，稱為不變區或穩定區 (C 區 ) ，而在氨基端 (N 端 ) 輕鏈的 l ／ 2 與重鏈的 1 ／ 4 區段，氨基酸的排列順序可因抗體種類不同而有所變化，這部分稱為可變區 (V 區 ) 。可變區決定抗體的多樣性與特異性，與結合抗原的特異性有關。在重鏈的 C 區還有一樞紐區 ( 又稱鉸鏈區 ) ，抗體分子可在此處發生轉動而使形狀發生改變。免疫球蛋白分子可以用蛋白水解酶裂解成較小的片段，木瓜蛋白酶可將免疫球蛋白裂解為 3 個片段，其中兩個相同的片段，稱 Fab 片段即抗原結合片段，各含有一個抗原結合部位可與抗原結合，從而可解釋 IgG 抗體分子具有的抗原結合價為二價。 Fab 片段含有完整的輕鏈和重鏈的上端；另一個片段含有兩個重鏈的下端，在抗原結合時不起作用，易結晶，命名為 Fc 片段， 即可結晶片段 (fragment crystaline) 。此片段不與抗原結合，而與補體結合並與凝集反應、組織致敏和穿過胎盤等活性有關。

    IgD 和 IgE 的結構與 IgG 相似，都為單體，抗原結合價都為二價。 IgA 在血清中主要是單體形式，一般稱血清型 IgA 。少數以二、三、四聚體等形式存在。人體外分泌液中的 IgA 以雙聚體占優勢，除含兩個分子的單體 IgA 外，尚有分泌成分和接合鏈，稱分泌型 IgA 。

    IgM 為 5 個單體組成的五聚體，每個單體含有兩個重鏈和兩個輕鏈。五聚體含有 5 個成對的 H 鏈和 5 個成對的 L 鏈。根部以 J 鏈連接在一起，排列呈星狀，是 Ig 中最大的分子，稱巨球蛋白。

5 類免疫球蛋白單體之間的區別在於重鏈 C 區的氨基酸組成和抗原性有所不同， IgG 、 IgA 、 IgM 、 IgD 和 IgE 的兩條重鏈分別以γ、α、μ、δ和ε來代表。免疫球蛋白的輕鏈，按抗原性的不同分為兩型，即 k 型與λ型。但單個抗體分子的兩條輕鏈總是同型的，或為 k 鏈或為λ鏈。至今尚未發現兩型輕鏈混合存在於單個抗體分子中。 5 類免疫球蛋白的輕鏈是相同的，都有λ型或 k 型。

2 ．抗體的生物學作用

    IgG 是人類血清中 Ig 的主要成分，約占血清 Ig 的 75%-80% 。 Ig 能很好的發揮抗感染、中和毒素及調理作用，是主要的抗傳染抗體。參與抗細菌、抗病毒和抵抗毒家反應，也是唯一能通過胎盤的抗體，對新生兒抗感染起重要作用。

    IgM 主要在脾中合成。因相對分子質量大，不能透過血管壁，故 IgM 全部存在於血液中，占正常血清 Ig 的 lo ％左右。 IgM 可激活補體經典途徑，也可引起 I 、 II 型超敏反應，是一種細胞毒性抗體。在有補體係統參與下，可破壞腫瘤細胞，在細菌和紅細胞的凝集、溶解和溶菌作用上均較 IgG 強。同時 IgM 是 B 細膜上的抗原受體，能與抗原結合，從而有調節漿細胞產生抗體的作用，因此 IgM 是一種高效能的抗體。

    IgA 是血液中和粘膜分泌物中的抗體，約占 Ig 總量的 20 ％，僅次於 IgG 。 IgA 具有顯著的抗菌、抗毒素和抗病毒的功能，對保護呼吸道和消化道粘膜起重要作用。 IgA 若無 IgM 參加，不能激活補體。胎兒不能從胎盤得到母體的 IgA ，出生後可由初乳中獲得。

    IgD 在血清中含量很少，占血清中免疫球蛋白總量的 11 ％。主要是作為 B 細胞表麵的重要受體，在識別抗原激發 B 細胞和調節免疫應答中起重要作用。

    IgE 在血清中含量甚微，約占血清中免疫球蛋白總量的 O.002 ％。它能與人組織中的肥大細胞和血流中的嗜堿性粒細胞結合。當特異性抗原再次進入人體後，結合在細胞上的 IgE 又能與抗原結合，促使細胞脫顆粒，釋放組織胺，引起 I 型超敏反應。

4 ．抗體形成的一般規律及實際應用

(1) 初次應答 機體初次接觸抗原後，須經過一段潛伏期後才能在血清中產生抗體，抗體量一般不高，維持時間短、很快下降。機體的這種初次接觸抗原後的反應稱為初次應答 ) 。

(2) 二次應答 在對抗原發生初次應答後，再次注射相同的抗原，潛伏期明顯縮短，抗體量迅速上升到最大幅度，可達初次注射產生抗體的 10 — 100 倍，且在體內維持時間長，抗體的類別主要為 IgG ，此為二次應答或再次反應。

(3) 回憶應答 當初次注射後所產生的抗體在體內完全消失時，如再接觸抗原時，又可使該抗體突然上升，稱為回憶應答。亦泛指第二次或二次後接觸抗原引起的第一次較大的和較快的應答。若再接觸的抗原與初次接觸的抗原相同，所引起的回憶反應稱為特異性回憶反應。有時再接觸的抗原是與初次接觸的抗原不相同的另一種抗原，也可引起與初次抗原相對應的抗體的產生，稱為非特異性回憶反應。

(4) 幾類抗體出現的順序 一般抗原刺激機體後， IgM 出現最早，但很快消失，在血液中隻能維持數周或數月。而後出現的是 IgG 。當 IgM 接近消失時， IgG 正達高峰，且在血液中維持時間較長，有的可達數年以上。最後出現的是 IgA ，常在 IgM 和 IgG 出現後 2 周至 2 個月才能在血液中測出，含量少，但維持時間較長。

    了解以上抗體產生的規律，在實際中有一定意義：①預防接種中一般都采用二次或多次接種法，且第一次和第二次抗原刺激之間有時間上的間隔，使出現二次應答，從而產生大量抗體且維持時間長；⑨製備抗體中，通常采用多次注射抗原的方法；②疾病診斷中，根據幾類抗體出現的先後規律，可作出早期快速診斷。

5 ．抗體形成的機製

    克隆選擇學說 這一學說認為機體內存在著大量的具有不同膜表麵免疫球蛋白 ( 抗體 ) 的淋巴細胞係即克隆 (clone) 。每個克隆都可與進入機體的抗原發生特異結合，從眾多克隆中選擇出特異的克隆，並刺激這 一克 隆增殖、分化成為漿細胞而產生抗體。有一部分淋巴細胞在增殖過程的中途停止分裂成為記憶細胞，當再次與抗原接觸時，可繼續分裂形成漿細胞，並產生抗體。在胚胎期，體內克隆處於幼稚階段，能與抗原 ( 外來或自身 ) 發生特異性結合但不能增殖產生抗體。此結合了抗原的克隆，因此被消除或受到抑製，從而成為禁忌克隆，以後就失去與該抗原發生結合及免疫應答的能力。若此禁忌克隆得到恢複，則會對此抗原重新發生反應。若為自身抗原，就會導致自身免疫病。此學說能解釋抗原抗體反應的特異性、免疫記憶及免疫耐受性等。

6 ．體液免疫

    B 細胞一般在 T 細胞輔助下接受抗原刺激，增殖分化形成漿細胞，漿細胞合成並分泌具有專一性的抗體。存在於血漿、淋巴和組織液等體液中的抗體與相應的抗原特異性結合，在補體參與下發揮免疫效應，稱為體液免疫 (HI) 。

( 三 ) 細胞免疫與淋巴因子

    細胞免疫最初是梅契尼柯夫在 l 9 世紀末發現機體內吞噬細胞能吞噬微生物開始的。後來認為細胞免疫是 T 細胞介導的免疫應答。現在認為：凡是體液免疫以外，由淋巴細胞和吞噬細胞所導致的細胞免疫應答均稱為細胞免疫。最近又擴展到：以抗體為次要作用的任何細胞免疫應答均為細胞免疫。

    細胞免疫的過程為：首先是 T 細胞識別抗原並在抗原信息刺激後大量增殖、分化為致敏淋巴細胞。致敏淋巴細胞再次與抗原相遇，除具有直接殺傷作用的 Tc 外， T DTH 可釋放多種淋巴因子，巨噬細胞趨化因子等，他們參與超敏反應，可在反應的局部引起以單核細胞浸潤為主功炎症，在清除慢性或腦內感染的病原體、腫瘤免疫、移植排斥反應以及自身免疫疾病中起重要作用。

 

五、免疫應答的病理反應

( 一 ) 超敏反應

    在正常條件下，已免疫的 ( 或致敏的 ) 機體重新與相應抗原相遇時，可立即將相應的抗原或有害作用排除，使機體不受損傷。但在機體的免疫反應過強的條件下，已致敏的機體與相應抗原第二次相遇時，可因此而引起機體的損傷或生理機能障礙，出現一係列免疫病理變化。機體的這種不正常的增強的免疫反應稱為過敏反應或超敏反應。根據超敏反應發生的機製和臨床特點分為 4 型。 I 型稱為反應素型或過敏反應型， II 型稱為細胞溶解型或細胞毒型， III 型稱為免疫複合物型或血管炎型，此三型超敏反應均由抗體所介導。 IV 型由 T 細胞介導稱為遲發型。

    引起超敏反應的抗原性物質稱為過敏原。過敏原可以是異種或同種異體的，也可以是自身變應原。超敏反應除了和過敏原有關外，還和機體反應特性如清除或阻止入侵抗原物質的能力低下、抗體生成反應過速、免疫缺陷以及生理效應係統功能改變等有關。

( 二 ) 免疫耐受性

    在正常情況下，機體與自身組織細胞等抗原物質不發生免疫反應，而對各種異物抗原可發生免疫反應。在某些條件下，機體對自身的或異種的抗原都不能引起免疫反應，這種狀態稱為免疫耐受性。機體受抗原刺激後的反應是很複雜的，能否形成耐受以及耐受維持的時間長短等取決於動物種類、品係、遺傳性、機體的免疫機能狀態和抗原的種類、性質、劑量、注入途徑等多種因素。對自身成分的免疫耐受性，是機體自我監督的首要條件，如這種耐受性遭到破壞，便可出現自身免疫性疾病。對超敏反應及自身免疫性疾病的治療和器官移殖時，多采用免疫抑製措施，使機體獲得免疫耐受性。但有時也造成機體正常防禦性免疫功能的抑製或失調，造成不良後果。

( 三 ) 自身免疫病

    機體免疫係統針對自身成分呈現免疫應答，引起體液性免疫和細胞性免疫，即機體對自身抗原所表現的免疫反應，稱為自身免疫性 ( ，這是比較常見的一種免疫反應。若這種反應達到一定強度可轉化為自身免疫病。自身免疫病的範圍很廣，有的專門以某一器官為損傷對象，即具有器官特異性，如甲狀腺炎一類疾病。而有的則全身各器官組織均遭受損傷，如全身性紅斑狼瘡一類。也有的處於中間類型。自身免疫病和許多因素有關。在胚胎期，淋巴細胞發育的第一階段，克隆與特異性抗原接觸後，便不能進一步發育成熟，導致對該抗原的無反應，即免疫耐受性。但當體內誘發耐受性的機製失調，則在胚胎期被失話的細胞株便可重新分化增殖，產生對自身抗原有反應性的淋巴細胞，引起淋巴係統機能異常並導致自身免疫病。另外， T 細胞的機能失常，抗原分子結構或成分改變或是加入某些佐劑，隱蔽抗原的作用以及遺傳因素等都可引起自身免疫病。

( 四 ) 艾滋病的作用機製

    獲得性免疫缺陷綜合症 (AIDS) ，音譯為艾滋病，是近年來發現的一種新型傳染病，以全身免疫係統嚴重損害為特征，死亡率很高。 AIDS 的病原是一種逆轉錄病毒，命名為人類免疫缺損病毒 (HIV) 。 AIDS 的發病機製被認為是： HIV 的 eny 基因編碼的病毒包膜糖蛋白是直接的致病因子。 HIV 通過包膜糖蛋白與宿主細胞膜上的 T4 抗原受體結合而進入細胞，病毒複製後，細胞上出現大量的病毒包膜糖蛋白，它與未感染的 T4 細胞受體結合形成許多多核巨細胞。其中 90 ％的巨細胞在兩周內死亡，並釋放出病毒。釋放出的病毒可繼續感染其他細胞，最終導致 T4 細胞的耗竭。另外，病毒包膜糖蛋白對 T4 細胞有毒性。實驗證明，經 UV 滅活的病毒大量接種仍然引起 T4 細胞病變和溶解。 HIV 還可感染單核細胞、巨噬細腦和 B 細胞。因為 T4 細胞、單核細胞、巨噬細胞在整個免疫係統中起重要作用，所以 HIV 感染的結果使病人免疫係統的重要成分遭受破壞，最終導致一係列嚴重的機會性感染和惡性病變。

四、天然免疫與獲得性免疫

( 一 ) 天然免疫

    患過天花、麻疹、傷寒等傳染病或隱性感染後，就可獲得對上述疾病的免疫力。胎兒通過胎盤或嬰兒通過母乳也可從母體獲得免疫力。這兩種方式建立起來的免疫力都是機體在生活過程中自然建立起來的，稱為自然特異性獲得性免疫。傳染病或隱性感染後所獲得的免疫力是機體受微生物抗原刺激後，自然情況下自體產生的免疫力稱為自然自動免疫。而通過胎盤或母乳獲得的免疫力是母體在自然情況下產生的，而不是自己產生的，所以稱為自然被動免疫。自然免疫在抗微生物感染上具有重要意義。

( 二 ) 人工免疫

    自動免疫與被動免疫可以通過人為的方式獲得。若人工給機體注射抗原物質，使機體免疫係統因抗原刺激而發生類似感染時所發生的免疫過程，從而獲得特異性免疫力，這種免疫稱為人工自動免疫。若人工給機體注個免疫血清 ( 含特異抗體 ) 使機體直接決得一定的免疫力，稱為人工被動免疫。

( 三 ) 生物製品

    凡是人工免疫用的抗原和抗體製品以及診斷用的抗原和抗體製品統稱為生物製品。

1 ．疫苗

    疫苗是由病原微生物本身加工製成的。一般由細菌、螺旋體等製成的預防用生物製品稱為菌苗，而由病毒、立克次氏體製成的稱為疫苗。

    活菌 ( 疫 ) 苗 用無毒的或充分減毒的病原微生物製成。此疫苗無毒或減毒，具有良好的抗原性，如卡介苗、牛痘苗、麻疹疫苗和脊髓灰質炎疫苗等。活疫苗 ( 菌苗 ) 進入機體後可生長繁殖，刺激機體產生相應抗體。

    死菌 ( 疫 ) 苗 用物理或化學方法將病原微生物殺死後製成。優點是安全可靠，保存時間長；缺點是，需要多次接種，所誘發的免疫力強度和保持時間均不如活菌 ( 疫 ) 苗。死菌苗有百日咳、傷寒、副傷寒、霍亂菌苗等，死疫苗有流行性乙型腦炎和斑疹傷寒疫苗等。

    自身菌苗 是從患者自身病灶中分離的病原菌製成的死菌苗。可治療有些反複發作並久經抗生素治療無效的慢性細菌性感染，例如，葡萄球菌引起的慢性化膿性感染，大腸杆菌引起的慢性腎炎等。

    亞單位疫苗 將病原微生物某種抗原成分提取出來製成疫苗，可特異性地防治某種疾病，此種疫苗稱為亞單位疫苗。

    基因工程疫苗 近年來應用 DNA 重組技術將病原微生物的致病基因提取後與載體連接，然後轉入合適的受體菌中，使致病菌基因得到表達，將表達產物加工製成的疫苗即基因工程疫苗。

2 ．類毒素

    某些革蘭氏陽性菌產生的外毒素具有強烈的毒性，因此不能給人體注射外毒素以獲得特異抗體。在實際中通常給機體注射某種類毒素，而使機體獲得針對該個毒素的抗體 ( 即抗毒素 ) ，用以預防疾病的發生。常用的類毒素有白喉類毒素和破傷風類毒素等。

3 ．免疫血清

    含有特異抗體的血清稱為免疫血清。給機體注射特異的免疫血清，可使機體立即獲得針對某種抗原的免疫力 ( 抗體 ) ，從而達到治療和緊急預防和目的。

    抗毒素 以類毒素注射某種動物，一定時期後，可得到針對該類毒素的動物抗血清 ( 抗毒素 ) ，如白喉抗毒素、破傷風抗毒素等。

    抗菌血清 是以菌體注射於動物後所得到的免疫血清，以治療相應的傳染病。

    胎盤球蛋白，血清球蛋白亦屬免疫血清一類。胎盤球蛋白是從健康產婦的胎盤中提取的丙種球蛋白。血清球蛋白是從血清中提取的丙種球蛋白。主要用於預防麻疹和傳染性肝炎。