一、初級代謝調節
包括酶合成的調節和酶活性的調節。
（一）酶合成調節（教材：P27）
酶合成的調節是一種通過調節酶的合成量進而調節代謝速率的調節機製，這是一種在基因水平上（在原核生物中主要在轉錄水平上）的代謝調節。凡是能促進酶合成的調節稱為誘導；而能阻礙酶合成的調節稱為阻遏。
1、酶合成調節的類型
（1）、酶合成的誘導（induction）
組成酶：不依賴於酶底物或類似物的存在而合成；如葡萄糖轉化為丙酮酸過程中的各種酶
誘導酶：依賴於某種底物或底物的結構類似物的存在而合成；如大腸杆菌乳糖利用酶
誘導劑可以是誘導酶的底物，也可是底物的結構類似物，也可以不是該酶的作用底物。
酶的誘導可分兩種：
A、同時誘導：當誘導物加入後，同時或幾乎同時誘導幾種酶的合成；主要存在於短的代謝途徑中。
B、順序誘導：先合成能分解底物的酶，再依次合成分解各中間代謝物的酶，以達到對較複雜代謝途徑的分段調節。
（2）、酶合成的阻遏 (repression)
A、末端產物阻遏 (end-product repression):指由某代謝途徑末端產物過量積累而引起的阻遏。
B、分解代謝物阻遏 (catabolite repression)：指兩種碳源（或氮源）分解底物同時存在時，細胞利用快的那種分解底物會阻遏利用慢的底物的有關分解酶合成的現象。
2、酶合成調節機製：操縱子模型
（二）酶活性調節（教材：P23）
1、酶合成調節類型：激活和抑製
2、酶活性調節機製
（1）共價修飾調節：指蛋白質分子中的一個或多個氨基酸殘基與一化學基團共價連接或解開，使其活性改變的作用，分可逆和不可逆兩種。
可逆共價修飾：有些酶存在活性和非活性兩種狀態，它們可以通過另一種酶的催化作共價修飾而互相轉換。如: 糖原磷酸化酶通過激酶和磷酸酯酶來調節活性；磷酸化形式有活性，去磷酸化形式無活性。
不可逆共價修飾：典型的例子是酶原激活——無活性的酶原被相應的蛋白酶作用，切去一小段肽鏈而被激活。
酶可逆共價修飾的意義：
① 因酶構型的轉換是由酶催化的，故可在很短的時間內經信號啟動，觸發生成大量有活性的酶；
② 這種修飾作用可更易控製酶的活性以響應代謝環境的變化。
（2）變構或別構(allosterism)效應：變構或別構效應是指一種小分子物質與一種蛋白質分子發生可逆的相互作用，導致這種蛋白質的構象發生改變，從而改變這種蛋白質與第三種分子的相互作用。變構蛋白是表現變構效應的蛋白，如阻遏蛋白；具有變構作用的酶稱作變構酶。
變構調節機製：
1）變構酶具有一個以上的結合位點，除了結合底物的活性中心外，在同一分子內還有一些分立的效應物結合位點（副位點）；2）主位點和副位點可同時被占據；3）副位點可結合不同的效應物，產生不同的效應；4）效應物在副位點上的結合可隨後引起蛋白質分子構象的變化，從而影響酶活性中心的催化活性；5）變構效應是反饋控製的理論基礎，是調節代謝的有效方法。
3、締合與解離：能進行這種轉變的蛋白質由多個亞基組成； 蛋白質活化與鈍化是通過亞基締合與解離實現的。
4、競爭性抑製：一些蛋白質的生物活性受代謝物的競爭性抑製，如需要氧化性NAD+的反應可能被還原型NADH的競爭抑製；需ATP的反應可能受ADP或AMP的競爭型抑製；有些酶受反應過程產物的競爭性抑製。
（三）、分支生物合成途徑的調節
1、同工酶調節：某一分支途徑中的第一步反應可由多種酶催化，但這些酶受不同的終產物的反饋調節。
如：大腸杆菌的天門冬氨酸族氨基酸的合成途徑中，有三個同工酶：天門冬氨酸激酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，分別受賴氨酸、蘇氨酸和甲硫氨酸的反饋調節
2、協同反饋調節：需有一種以上終產物的過量存在方有明顯的效果；單個終產物過量，不產生或隻產生很小的影響。
3、累加反饋調節：每一種末端產物過量隻能部分抑製或阻遏，總的效果是累加的。
4、增效反饋調節：代謝途徑中任一末端產物過量時，僅部分抑製共同反應中第一個酶的活性，但兩個末端產物同時過量時，其抑製作用可超過各末端產物產生的抑製作用的總和。
5、順序反饋調節：
6、聯合激活或抑製調節：由一種生物合成的中間產物參與兩個完全獨立的、不交叉的合成途徑的控製。這種中間體物質濃度的變化會影響這兩個獨立代謝途徑的代謝速率。
（四）、能荷調節：能荷——指細胞中ATP、ADP、AMP係統中可為代謝反應供能的高能磷酸鍵的量度。能荷調節——指細胞通過改變ATP、ADP、AMP三者比例來調節其代謝活動，也稱腺苷酸調節。能荷不僅調節形成ATP的分解代謝酶類（如磷酸果糖激酶、異檸檬酸脫氫酶、檸檬酸合成酶等）的活性，也調節利用ATP的生物合成酶類（如檸檬酸裂解酶、磷酸核糖焦磷酸合成酶等）的活性。
二、次級代謝調節
（一）次級代謝產物的誘導調節
次級代謝產物的誘導機製可能按以下兩種方式進行：誘導物→刺激影響初級代謝造成代謝流的改變成→大量生產次生代謝物；誘導物→次生代謝物合成酶的合成→大量生產次生代謝物。
大多數分解代謝酶屬於誘導酶，可以通過加入誘導物使酶的產量大幅度提高。如在鏈黴素生產中，如果加入誘導物甘露聚糖，可使甘露糖鏈黴素酶產量提高，而這種酶是轉化甘露糖鏈黴素為鏈黴素的關鍵酶。因此甘露聚糖的加入會提高鏈黴素產量。
（二）次級代謝自身產物的反饋調節
Lagstor在1935年發現：產生50µg／ml氯黴素的委內瑞拉鏈黴菌被50µg／ml外源氯黴素所抑製。Gordee在1972年發現，產黃青黴加入10µg／ml外源青黴素對其生長無影響，而青黴素合成幾乎完全被抑製，其他多種青黴素及其鈉鹽亦有類似現象。有關鏈黴素、卡那黴素等氨基糖苷類抗生素的係統研究也證實了這一點。
抗生素對自身產物的抑製有一定的規律：抑製特定產生菌合成抗生素所需濃度與生產水平具有相關性，一般產生菌產量高，對自身抗生素的耐受力強，反之則越敏感。例如氯黴素對芳基氨合成酶的反饋調節，已知氯黴素通過莽草酸的分支代謝途徑產生，芳基氨合成酶是分支點後第一個酶，這種酶隻存於產氯黴素的菌體內，當培養基內的氯黴素濃度達100mg／L時，可完全阻遏該酶的生成，但不影響菌體的生長，也不影響芳香族氨基酸途徑的其他酶類。進一步研究表明，氯黴素本身不一定是阻遏物，氯黴素通過順序阻遏，使L—對氨基苯丙氨酸及L蘇—對氨基苯絲氨酸對芳基氨合成酶實行反饋抑製。氯黴素的甲硫基類似物比氯黴素容易透入細胞，其抑製作用比氯黴素還大。由此可見，次生產物反饋調節機製的複雜性。
（三）次級代謝產物的分解調節
1、碳源分解調節
20世紀40年代初期就發現，青黴素發酵過程中，雖然葡萄糖被菌體利用最快，但對青黴素合成並不適宜。而乳糖利用雖然較為緩慢，卻能提高青黴素產量。如果細菌在葡萄糖和乳糖的混合培養基中生長，那麽在抗生素合成前，菌體一般首先利用葡萄糖，在葡萄糖耗盡後，抗生素合成開始，此時菌體才利用第二種碳源。這種情況說明，次級代謝的碳源分解調節比初級代謝更為複雜。
關於抗生素受碳源分解調節的機製，目前尚未完全搞清楚，存在以下幾種情況：第一，可能與菌體生長速率控製抗生素合成有關，菌體生長最好蒔碳源能抑製抗生素合成。因此，在低生長率的情況下(例如青黴素合成中緩慢補加葡萄糖)可減少葡萄糖的幹擾作用。第二，可能與分解代謝產物的堆積濃度有關，乳糖之所以比葡萄糖優越是因為前者被水解為可利用的單糖的速度正好符合青黴菌在生產期合成抗生素的需要，而不會有分解代謝產物如丙酮酸的堆積。我國有關單位研究葡萄糖和乳糖對灰黃黴素生物合成的影響表明，丙酮酸的堆積可使灰黃黴素產量降低。
2、氮源分解調節
氮源分解調節是類似於碳源分解調節一類的分解阻遏方式。它主要指含氮底物的酶(如蛋白酶、硝酸還原酶、酰胺酶、組氨酸酶和脲酶)的合成受快速利用的氮源，尤其是氨的阻遏。
（四）初級代謝物的反饋調節
第一方式：次級途徑和初級途徑具有共同的分叉中間體，由分叉中間體產生的次級代謝終產物的反饋調節可能影響次級代謝產物的形成。
例如賴氨酸對青黴素生物合成的反饋調節。青黴素的生物合成是從賴氨酸合成途徑中分支出來的，α—氨基己二酸為分支的中間體，賴氨酸是初級代謝產物，能抑製本身合成途徑中的第一個酶—同型檸檬酸合成酶，因而使合成青黴素的前體—α-氨基己二酸的合成受到影響，進而導致青黴素的產量下降。
第二種方式：在抗生素生物合成途徑中，初級代謝的終產物作為前體合成次生產物。由於這些終產物是受初級代謝反饋調節的，因而也必然影響到後麵的抗生素的合成，外源前體也將導致反饋調節。
例如纈氨酸對青黴素生物合成的反饋調節。在青黴素生物合成途徑中，α—氨基己二酸是必不可少的前體物質。α—氨基己二酸的初級代謝的終產物是賴氨酸，分支的次級代謝產物是青黴素。所以。α—氨基己二酸是青黴素和賴氨酸生物合成中的共同中間體。
已知賴氨酸對青黴素的生物合成有抑製作用，α—氨基己二酸又能逆轉賴氨酸的抑製作用。研究表明由於賴氨酸能反饋抑製賴氨酸合成途徑中的第一個酶—高檸檬酸合成酶，導致α—氨基己二酸的合成受阻，因而減少合成請青黴素生物中間體的供給，使抗生素產量降低。
同時必須注意到，纈氨酸作為青黴素合成前體而摻人α—氨基苯己二酸而合成青黴素途徑。它是合成四氫噻唑環的直接前體，但是又能反饋抑製自身合成途徑中的第一個酶—乙酰羥羧酸合成酶的活性，從而使青黴素合成受影響。又如抗生素發酵過程中，加入前體可顯著增產，但外源前體多數並非菌體生長所必須的，超過一定的限度時，則引起對菌體的“毒性”。青黴素G側鏈前體一苯乙酸的濃度超過0．1％時，就抑製青黴菌的生長發育。
（五）磷酸鹽的調節
磷酸鹽不僅是菌體生長的主要限製性營養成分，還是調節抗生素生物合成的重要參數。已發現過量磷酸鹽對四環類、氨基糖苷類和多烯大環內酯類等32種抗生素的生物合成產生阻抑作用。所以，在工業生產中，磷酸鹽常常被控製在適合菌體生長的濃度以下，即所謂的亞適量。當磷酸鹽為0.3-300mmol/L的濃度時，可促進菌體的生長；濃度為10mmol/L或大於10mmol/L的濃度時，對許多抗生素的合成就產生阻遏，如10mmol/L的磷酸鹽就能完全抑製殺假絲菌素的合成。磷酸鹽濃度高低還能調節發酵合成期出現的早晚，磷酸鹽接近耗盡後，才開始進入合成期。磷酸鹽起始濃度高，耗盡時間長，合成期就向後拖延。金黴素、萬古黴素等的發酵都有此現象。磷酸鹽還能使處於非生長狀態的、產抗生素的菌體逆轉成生長狀態的、不產抗生素的菌體。
磷酸鹽調節抗生素的生物合成有不同的機製。按效應來說，有直接作用(即磷酸鹽自身影響抗生素合成)和間接效應(即磷酸鹽調節胞內其他效應劑，如ATP、腺苷酸、能荷和cAMP)，進而影響抗生素合成。具體地說，磷酸鹽能影響抗生素合成中磷酸酯酶和前體形成過程中某種酶的活性；ATP直接影響某些抗生素合成和糖代謝中某些酶的活性。
（六）細胞膜透性的調節
微生物的細胞膜對於細胞內外物質的運輸具有高度選擇性。如果細胞膜對某物質不能運輸或者運輸功能發生了障礙，其結果：一方麵正如我們前麵已討論過，細胞內合成代謝的產物不能分泌到胞外，必然會產生反饋調節作用，影響發酵物的生產量，另一方麵的可能是細胞外的營養物質不能進入細胞內，從而影響產物的合成，造成產量下降。例如在青黴素發酵中，產生菌細胞膜輸入硫化物能力的大小，是影響青黴素發酵單位高低的一個因素，因為菌體內需要有足夠的硫源來合成青黴素。利用誘變方法獲得的青黴素高產菌株中，有的就是因為提高了細胞膜攝取無機硫酸鹽的能力，即提高了細胞內硫酸鹽的濃度，從而能有效地將無機硫轉變為半胱氨酸，增加了合成青黴素的前體物質。因此，細胞膜的通透性是代謝調節的一個重要方麵。
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